一种多西紫杉醇侧链的合成方法技术

一种多西紫杉醇侧链的合成方法，以(2R，3S)‑2‑羟基‑3‑苯基‑3‑(((S)‑1‑苯乙基)氨基)丙酸甲酯为原料，在钯碳、氢气的参与下发生还原反应，得到(2R，3S)‑3‑苯基异丝氨酸甲酯盐，再通过二碳酸二叔丁酯取代反应制得(2R，3S)‑3‑叔丁氧羰基‑2‑羟基‑3‑苯基丙酸甲酯，接着通过环化保护反应制得(4S，5R)‑3‑叔丁氧羰基‑2‑(4‑甲氧基苯基)‑4‑苯基‑5‑噁唑啉羧酸甲酯，最后通过水解得到多西紫杉醇侧链粗品，多西紫杉醇侧链粗品通过重结晶进一步纯化后得到多西紫杉醇侧链成品。本发明专利技术合成方法是一种安全环保、经济、高效、适宜大规模工业化生产的合成方法。

【技术实现步骤摘要】
一种多西紫杉醇侧链的合成方法
本专利技术涉及医药合成领域，特别涉及一种多西紫杉醇侧链的合成方法。
技术介绍
多西他赛是对紫杉醇的结构进行改造而得到的具有更广谱的抗白血病以及抗实体瘤活性的半合成紫杉醇衍生物，被认为是迄今为止疗效最显著的抗肿瘤药物之一。上市以来，凭借着疗效好、毒性低，临床联合用药广泛等特点占据抗肿瘤药市场越来越大的份额，具有很好的市场应用前景。受到资源奇缺及全合成难度大的制约，商业化的紫杉醇类药物大多采用半合成方法：从红豆杉中提取10-去乙酰巴卡Ⅲ为母体，选择性保护部分羟基后，引入手性C13侧链，最后脱去保护基团得到紫杉醇类药物。随着对紫杉醇化学结构及药理活怔研究的深入，紫杉醇的构效关系已逐渐被科学家们所掌握，根据研究，紫杉醇的C13侧链对其活性有十分显著的影响，去掉侧链后活性基本消失。因此半合成过程中多西紫杉醇的侧链成为化学合成过程的关键，合成侧链的产率高低直接影响到半合成多西紫杉醇产率的高低，多西紫杉醇的侧链已成为目前研究的焦点。在已有的合成路线中，有使用手性催化的方法，通过络合物催化获得直线型C13侧链，该路线立体选择性差，原料价昂，不适宜工业生产。有以(S)一(+)-2-苯基甘氨酸为起始原料，经4步反应获得环状Cl3侧链，该路线原料价昂，且格氏反应的条件苛刻，工业放大比较困难。也有使用麻黄素拆分法来获得侧链，因黄麻素属于易制毒化学品，不适合工业生产。还有部分合成方法是通过氨、叠氮类化合物对环氧化合物开环来制备，但是这类化合物开环的区域选择性低，产生大量的杂质及异构体，使得后面的纯化难度很大，造成产品的低收率，同时由于叠氮化合物的危险性质，在生产操作上存在巨大的安全隐患，不适用于大规模的生产。因此，如何研发一种安全环保的、经济的、高效的多西紫杉醇侧链合成方法成为半合成多西紫杉醇的关键，对开发其工业化大规模生产路线具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供一种多西紫杉醇侧链的合成方法，是一种安全环保、经济、高效、适宜大规模工业化生产的合成方法。本专利技术的技术方案是：一种多西紫杉醇侧链的合成方法，包括以下步骤：1)取(2R，3S)-2-羟基-3-苯基-3-(((S)-1-苯乙基)氨基)丙酸甲酯，溶于有机溶剂中，得到底物，加入钯碳、三氯乙烷作为催化剂，在保护气氛下通入氢气至反应完毕，过滤，浓缩至干，得到(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯盐；2)将步骤1)得到的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯盐溶于有机溶剂中，调节pH值为7，滴加二碳酸二叔丁酯，至反应完毕，浓缩至干，得到(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯；3)步骤2)得到的(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯溶于有机溶剂中，加入对甲苯磺酸吡啶盐，升温至80-90℃，在保护气氛下滴加4-甲氧基苯甲醛二甲缩醛，升温100-110℃至反应完毕，静置分层，取有机相，浓缩至干，得到(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑啉羧酸甲酯；4)步骤3)得到的(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑啉羧酸甲酯溶于有机溶剂中，滴加氢氧化钾溶液至反应完毕，减压浓缩，得到多西紫杉醇侧链。步骤1)的反应式为：所述有机溶剂为甲醇，所述碳钯的添加量为底物质量的10％，所述三氯乙烷的添加量为底物质量的2-5％，在负压条件下，通入氮气和氢气，在20-40℃条件下反应8-12h，优选为25-35℃，氢气的压力为0.1-0.5MPa，优选为0.2-0.3MPa，所述浓缩，是在25-45℃条件下减压浓缩。步骤2)的反应式为：所述有机溶剂为甲醇或乙醇，采用20％的碳酸钠水溶液调节pH值，在20-30℃条件下滴加二碳酸二叔丁酯，且滴加完毕后反应1-2h，所述浓缩，是在25-45℃条件下减压浓缩，浓缩后的物料加入乙酸乙酯和正己烷的混合物经重结晶，抽滤取滤饼，加水打浆，抽滤，得到(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯。所述乙酸乙酯、正己烷、浓缩后的物料的质量比为1-2：2-2.6:1，水与滤饼的质量比为3-5：1。步骤3)的反应式为：所述有机溶剂为甲苯，所述有机相用纯水、饱和氯化钠水溶液分别洗涤，所述浓缩，是在40-60℃条件下减压浓缩，浓缩后的物料加入有机溶剂，在25℃条件下打浆2h，抽滤得到(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑啉羧酸甲酯。浓缩后的物料加入的有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚中的任一种或几种混合。步骤4)的反应式为：所述有机溶剂为甲醇，所述氢氧化钾溶液的浓度为1.2mol/L，所述反应为在20-30℃条件下反应1-2h，减压浓缩的物料，冷却至室温，加水稀释，且滴加盐酸调节pH值为5-6，抽滤，得到多西紫杉醇侧链粗品，该多西紫杉醇粗品加入有机溶剂重结晶，得到多西紫杉醇侧链。水与浓缩后的物料的质量比为2-5：1，多西紫杉醇粗品加入的有机溶剂为甲苯、正己烷、乙酸乙酯的任一种或几种混合。采用上述技术方案具有以下有益效果：1、本专利技术合成方法以(2R，3S)-2-羟基-3-苯基-3-(((S)-1-苯乙基)氨基)丙酸甲酯作为原料，在钯碳、氢气的参与下发生还原反应得到(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯盐溶液，再通过二碳酸二叔丁酯取代反应制得(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯，接着通过环化保护反应制得(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑啉羧酸甲酯，最后通过水解得到多西紫杉醇侧链粗品，多西紫杉醇侧链粗品通过重结晶进一步纯化后得到多西紫杉醇侧链成品，整个反应过程操作简单、安全环保节能，且生产周期短，成本低，纯化效率高，适于工业化应用和市场推广。2、本专利技术合成方法步骤1)采用氢化还原方式得到中间体，反应条件温和、安全，且反应时间短，可有效避免用酸碱或氧化方式脱除保护基团产生的三废高、能耗高、安全风险高等EHS问题，碳钯可回收利用，还能有效降低生产成本。3、本专利技术合成方法步骤1)将碳钯过滤分离后，直接浓缩后即可作为下一工序的原料使用，避免因该中间体水溶性过高，而导致的萃取不完全导致单步收率偏低问题或萃取剂成本高、用量大等问题。4、本专利技术合成方法步骤2)采用步骤1)使用的有机溶剂作为溶剂，不仅可以循环使用，还可以在不额外加碱促使二碳酸二叔丁酯与保护物进行反应，得到高产率的保护产物。5、本专利技术合成方法步骤4)采用加水沉淀的方式析出多西紫杉醇侧链粗品，粗品的纯度、收率均较高。6、本专利技术合成方法步骤2)-4)后处理纯化以重结晶、打浆等方式进行提纯，具有收率高、除杂率高等优点，避免使用柱层析带来的成本高、溶剂多、周期长等弊端。7、本专利技术合成方法得到的多西紫杉醇侧链，其纯度达到99.70-99.90％，摩尔收率达到80％以本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多西紫杉醇侧链的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/n1)取(2R，3S)-2-羟基-3-苯基-3-(((S)-1-苯乙基)氨基)丙酸甲酯，溶于有机溶剂中，得到底物，加入钯碳、三氯乙烷作为催化剂，在保护气氛下通入氢气至反应完毕，过滤，浓缩至干，得到(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯盐；/n2)将步骤1)得到的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯盐溶于有机溶剂中，调节pH值为7，滴加二碳酸二叔丁酯，至反应完毕，浓缩至干，得到(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯；/n3)步骤2)得到的(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯溶于有机溶剂中，加入对甲苯磺酸吡啶盐，升温至80-90℃，在保护气氛下滴加4-甲氧基苯甲醛二甲缩醛，升温100-110℃至反应完毕，静置分层，取有机相，浓缩至干，得到(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑啉羧酸甲酯；/n4)步骤3)得到的(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑啉羧酸甲酯溶于有机溶剂中，滴加氢氧化钾溶液至反应完毕，减压浓缩，得到多西紫杉醇侧链。/n...

【技术特征摘要】
1.一种多西紫杉醇侧链的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)取(2R，3S)-2-羟基-3-苯基-3-(((S)-1-苯乙基)氨基)丙酸甲酯，溶于有机溶剂中，得到底物，加入钯碳、三氯乙烷作为催化剂，在保护气氛下通入氢气至反应完毕，过滤，浓缩至干，得到(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯盐；
2)将步骤1)得到的(2R，3S)-3-苯基异丝氨酸甲酯盐溶于有机溶剂中，调节pH值为7，滴加二碳酸二叔丁酯，至反应完毕，浓缩至干，得到(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯；
3)步骤2)得到的(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-2-羟基-3-苯基丙酸甲酯溶于有机溶剂中，加入对甲苯磺酸吡啶盐，升温至80-90℃，在保护气氛下滴加4-甲氧基苯甲醛二甲缩醛，升温100-110℃至反应完毕，静置分层，取有机相，浓缩至干，得到(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑啉羧酸甲酯；
4)步骤3)得到的(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑啉羧酸甲酯溶于有机溶剂中，滴加氢氧化钾溶液至反应完毕，减压浓缩，得到多西紫杉醇侧链。


2.根据权利要求1所述的多西紫杉醇侧链的合成方法，其特征在于，步骤1)的反应式为：



所述有机溶剂为甲醇，所述碳钯的添加量为底物质量的10％，所述三氯乙烷的添加量为底物质量的2-5％，在负压条件下，通入氮气和氢气，在20-40℃条件下反应8-12h，优选为25-35℃，氢气的压力为0.1-0.5MPa，优选为0.2-0.3MPa，所述浓缩，是在25-45℃条件下减压浓缩。


3.根据权利要求1所述的多西紫杉醇侧链的合成方法，其特征在于，步骤2)的反应式为：



所述有机溶剂为甲醇或乙醇，采用2...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘敬坤，陶永恒，陈扬，王云晖，
申请(专利权)人：重庆市碚圣医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50