一种法匹拉韦药物共晶及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种法匹拉韦药物共晶及其制备方法和应用，由法匹拉韦与共晶试剂按照摩尔比1:0.9～1.1结合形成，使用Cu‑kα辐射，X射线粉末衍射谱具有尖锐的衍射峰；其中，共晶试剂为糖精或5‑氟脲嘧啶。其制备方法为，将法匹拉韦与共晶试剂采用研磨法结晶获得共晶药物。本发明专利技术能够提高法匹拉韦药物的流动性和压缩性，从而使得法匹拉韦的机械加工性得以明显改善。此外，通过药物共晶还有效地改善了法匹拉韦的渗透性，有利于法匹拉韦生物利用度的进一步提高。

【技术实现步骤摘要】
一种法匹拉韦药物共晶及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种法匹拉韦药物共晶及其制备方法和应用，属于医药

技术介绍
不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。法匹拉韦是一种吡嗪羧酰胺衍生物，是嘌呤核苷的类似物，目前作为新型RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂，属于广谱抗流感病毒药物。法匹拉韦已于2014年在日本获得上市批准，用于新发或复发流感的治疗。经过研究表明，法匹拉韦对埃博拉病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒、黄病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、甲病毒、肠道病毒和里夫特裂谷热病毒都有很好的体内或体外抗病毒作用，可以作为广谱抗病毒药物。法匹拉韦曾一度作为治疗新冠肺炎(COVID-19)的候选药物之一，日本富士胶片富山化学公司(东京)2020年10月16日宣布，有关新型冠状病毒候选治疗药物“Avigan”(法匹拉韦)，已向厚生劳动省提交批准申请。若能获批，将成为日本国内第3款新冠治疗药物。该公司通过临床试验完成数据收集，并推进了分析等工作。经过专利技术人研究发现，法匹拉韦在制备固体剂型过程的加工性较差。对于固体药剂来说，药物的机械性质影响其加工性，例如药物生产过程中，药物粉体的转移如粉体从漏斗中通过、在混合器中混合和倒出已经充填胶囊和压片机冲模都与药物粉体的流动性有关；压缩性是药物粉体在外界施加压力下体积减少的能力，其也会影响药物粉体的加工性；经过进一步研究发现，法匹拉韦的流动性和压缩性直接影响了其加工性。药物具有一定的水溶性(又称为亲水性)，又需要其具有一定的脂溶性(称为亲脂性)，即两亲性有利于吸收。药物亲水性或亲脂性的过高或过低都对药效产生不利的影响，对于法匹拉韦的渗透性参数LogP在DrugBank数据库中的预测值为0.25，对于药物的渗透性，专利技术人认为低于1.72为低渗透性，因此进一步提高法匹拉韦的渗透性是很有必要的。
技术实现思路
为了解决现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种法匹拉韦药物共晶及其制备方法和应用，能够提高法匹拉韦药物的流动性和压缩性，从而使得法匹拉韦的机械加工性得以明显改善。同时，也明显改善了法匹拉韦的渗透性。为了实现上述目的，本专利技术的技术方案为：一方面，一种法匹拉韦药物共晶，由法匹拉韦与共晶试剂按照摩尔比1:0.9～1.1结合形成，使用Cu-kα辐射，X射线粉末衍射谱具有尖锐的衍射峰；其中，共晶试剂为糖精或5-氟脲嘧啶。另一方面，一种法匹拉韦药物共晶的制备方法，将法匹拉韦与共晶试剂采用研磨法结晶获得共晶药物；其中，法匹拉韦与共晶试剂的摩尔比1:0.9～1.1，所述共晶试剂为糖精或5-氟脲嘧啶。本专利技术以法匹拉韦与糖精或5-氟脲嘧啶的摩尔比1:0.9～1.1采用研磨法获得共晶药物，对其进行表征及理化性质测试证明，X射线粉末衍射谱具有尖锐的衍射峰，制备的法匹拉韦-糖精/5-氟脲嘧啶共晶改善了了法匹拉韦的渗透性与机械加工性。第三方面，一种上述法匹拉韦药物共晶在制备抗病毒药物中的应用。第四方面，一种药物组合物，包括上述法匹拉韦药物共晶。第五方面，一种药物制剂，包括上述法匹拉韦药物共晶及药学上可接受的辅料和/或载体。本专利技术的有益效果为：(1)本专利技术首次制备得到了法匹拉韦药物共晶。该共晶药物相比较晶态法匹拉韦药物而言，有效的改善了法匹拉韦的渗透性与机械加工性。(2)本专利技术提供了法匹拉韦药物共晶的制备方法，该方法为研磨法。该本法操作简便，生产成本低，可操作性强适宜工业化扩大生产。附图说明构成本专利技术的一部分的说明书附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。图1为本专利技术实施例1制备的法匹拉韦-糖精共晶XRD图谱；图2为本专利技术实施例1制备的法匹拉韦-糖精共晶超分子结构；图3为本专利技术实施例1制备的法匹拉韦-糖精共晶药物层状结构；图4为本专利技术实施例1制备的法匹拉韦-糖精共晶晶体单胞结构；图5为本专利技术实施例11制备的法匹拉韦-5-氟脲嘧啶共晶粉末XRD图谱；图6为本专利技术实施例11制备的法匹拉韦-5-氟脲嘧啶共晶超分子结构；图7为本专利技术实施例11制备的法匹拉韦-5-氟脲嘧啶共晶药物层状结构；图8为本专利技术实施例11制备的法匹拉韦-5-氟脲嘧啶共晶晶胞结构；图9为法匹拉韦原料与本专利技术实施例1和实施例11在制备的共晶的渗透性测试结果。具体实施方式应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本专利技术提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属
的普通技术人员通常理解的相同含义。需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本专利技术的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。鉴于法匹拉韦存在加工性较差的问题，本专利技术提出了一种法匹拉韦药物共晶及其制备方法和应用。本专利技术的一种典型实施方式，提供了一种法匹拉韦药物共晶，由法匹拉韦与共晶试剂按照摩尔比1:0.9～1.1结合形成，使用Cu-kα辐射，X射线粉末衍射谱具有尖锐的衍射峰；其中，共晶试剂为糖精或5-氟脲嘧啶。该实施方式的一些实施例中，使用Cu-kα辐射，测定条件如下：Cu-kα，40±4KV，40±4mV光源，步长0.08±0.002，扫描范围10～50°，测试温度室温。本专利技术所述的室温是指室内环境的温度，一般为15～30℃。该实施方式的一些实施例中，法匹拉韦与糖精形成的药物共晶中，粉末XRD特征峰2θ角度为：10.02±1°,11.56±1°,12.21±1°,13.41±1°,15.93±1°,18.22±1°,18.93±1°,19.28±1°,20.23±1°,21.06±1°,21.66±1°,22.45±1°,22.69±1°,24.39±1°,24.73±1°,25.74±1°,26.52±1°,27.87±1°,28.13±1°,28.53±1°,29.21±1°,29.77±1°,30.82±1°,32.38±1°,33.05±1°,34.71±1°,35.63±1°,37.6±1°,42.93±1°,50.82±1°,53.06±1°。在一种或多种实施例中，粉末XRD特征峰2θ角度为：10.02±0.2°,11.56±0.2°,12.21±0.2°,13.41±0.2°,15.93±0.2°,18.22±0.2°,18.93±0.2°,19.28±0.2°,20.23±0.2°,21.06±0.2°,21.66±0.2°,22.45±0.2°,22.69±0.2°,24.39±0.2°,24.73±0.2°,25.74±0.2°,26.52±0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种法匹拉韦药物共晶，其特征是，由法匹拉韦与共晶试剂按照摩尔比1:0.9～1.1结合形成，使用Cu-kα辐射，X射线粉末衍射谱具有尖锐的衍射峰；其中，共晶试剂为糖精或5-氟脲嘧啶。/n

【技术特征摘要】
1.一种法匹拉韦药物共晶，其特征是，由法匹拉韦与共晶试剂按照摩尔比1:0.9～1.1结合形成，使用Cu-kα辐射，X射线粉末衍射谱具有尖锐的衍射峰；其中，共晶试剂为糖精或5-氟脲嘧啶。


2.如权利要求1所述的法匹拉韦药物共晶，其特征是，使用Cu-kα辐射，测定条件如下：Cu-kα，40±4KV，40±4mV光源，步长0.08±0.002，扫描范围10～50°，测试温度室温。


3.如权利要求1所述的法匹拉韦药物共晶，其特征是，法匹拉韦与糖精形成的药物共晶中，粉末XRD特征峰2θ角度为：
10.02±1°,11.56±1°,12.21±1°,13.41±1°,15.93±1°,18.22±1°,18.93±1°,19.28±1°,20.23±1°,21.06±1°,21.66±1°,22.45±1°,22.69±1°,24.39±1°,24.73±1°,25.74±1°,26.52±1°,27.87±1°,28.13±1°,28.53±1°,29.21±1°,29.77±1°,30.82±1°,32.38±1°,33.05±1°,34.71±1°,35.63±1°,37.6±1°,42.93±1°,50.82±1°,53.06±1°；
优选的，粉末XRD特征峰2θ角度为：
10.02±0.2°,11.56±0.2°,12.21±0.2°,13.41±0.2°,15.93±0.2°,18.22±0.2°,18.93±0.2°,19.28±0.2°,20.23±0.2°,21.06±0.2°,21.66±0.2°,22.45±0.2°,22.69±0.2°,24.39±0.2°,24.73±0.2°,25.74±0.2°,26.52±0.2°,27.87±0.2°,28.13±0.2°,28.53±0.2°,29.21±0.2°,29.77±0.2°,30.82±0.2°,32.38±0.2°,33.05±0.2°,34.71±0.2°,35.63±0.2°,37.6±0.2°,42.93±0.2°,50.82±0.2°,53.06±0.2°；
或，法匹拉韦与糖精形成的药物共晶中，空间群为P-1，三斜晶系；晶胞参数为：α＝62.737°，β＝69.114°，γ＝61.475°。


4.如权利要求1所述的法匹拉韦药物共晶，其特征是，法匹拉韦与5-氟脲嘧啶形成的药物共晶中，粉末XRD特征峰2θ角度为：
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【专利技术属性】
技术研发人员：王蕾，王新园，陶绪堂，谢冠英，宋淑虹，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37