一种二氟甲基砜类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种二氟甲基砜类化合物的制备方法。本发明专利技术提供了一种二氟甲基砜类化合物的制备方法，其包括如下步骤，在溶剂中，在碱和相转移催化剂存在下，将亚磺酸和/或其盐与CHClF

【技术实现步骤摘要】
一种二氟甲基砜类化合物的制备方法
本专利技术涉及一种二氟甲基砜类化合物的制备方法。
技术介绍
氟原子具有最大的电负性及除氢外最小的半径，这就决定了其一些独特的性质(强C-F键、弱可极化性、分子间作用力弱等)。在有机分子中引入氟原子往往能带来一些有益的改变，如提高药物分子的亲脂性、新陈代谢稳定性和生物利用度等等，氟化学逐渐成为近些年来的研究热点。有机氟化学的核心是有机氟反应和有机氟试剂，而有机氟反应是建立在有机氟试剂的基础上的。二氟甲基砜类化合物是一种十分优异的二氟甲基化试剂，可以实现各类芳烃、杂芳烃、脂肪族化合物的二氟甲基化、偕二氟烯基化、二氟苯砜基化反应。([1]Ni,C.；Hu,M.；HuJ.Chem.Rev.2015,115,765.[2]Li,X.；Zhao,J.；Hu,M.；Chen,D；NiC.；Wang,L.；HuJ.Chem.Commun.2016,52,3657.[3]Xiao,P.；Rong,J.；Ni,C.；Guo,J.；Li,X.；Chen,D.；Hu,J.Org.Lett.2016,18,5912.[4]Hu,J.J.FluorineChem.2009,130,1130.[5]Zhu,J.；Wang,F.；Huang,W.；Zhao,Y.；Ye,W.；Hu,J.Synlett,2011,899.)。二氟甲基砜类化合物除被广泛应用在合成中外，还存在于一些重要生物活性分子当中，如HIF-2α等等，二氟甲基砜结构具有一些独特的生理活性，这可以用于很多药物分子的设计当中(Cho,H.；Du,X.；Rizzi,J.P.；Liberzon,E.；Chakraborty,A.A.；Gao,W.；Carvo,I.；Signoretti,S.；Bruick,R.K.；Josey,J.A.；Wallace,E.M.；KaelinJr,W.G.Nature,2016,539,107.)。但目前这类化合物的制备还存在一些问题，要么需要使用不易操作的试剂，要么成本比较高，尚缺乏一种适合工业化制备这类试剂的方法现有技术中制备二氟甲基砜类化合物的主要方法有以下三种：(1)、硫醇与二氟卡宾试剂反应得到二氟甲硫基化合物，随后氧化成二氟甲基砜(例如2-萘硫醇与氯二氟甲烷，在碱如甲醇钠的存在下，在甲醇中，制备得到二氟甲基2-萘基硫醚，再经过氧化氢氧化得到二氟甲基-2-萘基砜)，这种方法现在最常用，但需使用具有强恶臭气味的硫醇，操作复杂，防护成本高；另外还需要氧化步骤，反应条件剧烈，存在安全隐患([1]Hine,J.；Porter,J.J.J.Am.Chem.Soc.1960,82,6718.[2]Xiao,P.；Rong,J.；Ni,C.；Guo,J.；Li,X.；Chen,D.Org.Lett.2016,18,22,5912-5915.[3]Wang,X.；Liu,G.；Xu,X.；Shibata,N.；Tokunaga,E.；Shibata,N.Angew.Chem.Int.Ed.2014,531827.[4]Fuchibe,K.；Bando,M.；Takayama,R.；Ichikawa,J.J.FluorineChem.2015,171,133-138.)。Hine,J等人以甲醇为溶剂、甲醇钠为碱，而甲氧基负离子亲核性比苯亚磺酸钠要强，二氟卡宾优先和甲氧基负离子反应。实验证明，将苯亚磺酸钠代替2-萘硫醇与氯二氟甲烷，在碱如甲醇钠的存在下，在甲醇中反应并不能得到二氟甲基苯基砜，产率小于1％；而是得到大量醇的二氟甲基化产物；(2)、FSO2CF2COOH作为卡宾前体和亚磺酸盐反应(反应体系整体呈酸性)，制得二氟甲基砜类化合物，产率不高，只有65％(Chen,Q.；Wu,S.J.Org.Chem.1989,54,3023-3027)。FSO2CF2COOH价格昂贵，且会释放出SO2和CO2气体，因此不适合于作为制备二氟甲基砜的实用方法。(3)、二氟甲基亚磺酸钠与重氮盐反应(Xing,B.；Ni,C.；Hu,J.Chin.J.Chem.,2018,36,206–212.)。该方法成本也较高。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术中二氟甲基砜类化合物的制备方法不足的缺陷，而提供了一种二氟甲基砜类化合物的制备方法。本专利技术提供的制备方法，原料易得，底物范围广，反应条件温和，操作简便，适合工业化生产；且可较高收率地得到二氟甲基砜类化合物。本专利技术是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。本专利技术提供了一种二氟甲基砜类化合物的制备方法，其包括如下步骤，在溶剂中，在碱和相转移催化剂存在下，将亚磺酸和/或其盐与CHClF2进行如下所示的二氟甲基化反应，得到二氟甲基砜类化合物即可；所述的溶剂为有机溶剂、或水和有机溶剂的混合溶剂；所述的亚磺酸和/或其盐包括阳离子和阴离子，所述的阴离子含如式I所示结构片段；所述的二氟甲基砜类化合物含如式II所示结构片段；其中，在本专利技术的某一方案中，所述的亚磺酸盐中，所述阳离子可为本领域常规的金属阳离子，例如Na+、K+、Li+或Mg2+；较佳地为Na+。所述的有机溶剂可为本领域该类反应中常规的有机溶剂，本专利技术中较佳地为酰胺类溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)、亚砜类溶剂(例如二甲基亚砜)、醚类溶剂(例如四氢呋喃、1,4-二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种)、卤代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)、芳烃类溶剂(例如甲苯)和乙腈中的一种或多种；更佳地为四氢呋喃。所述的碱可为本领域该类反应中常规的碱，例如C1-C4烷基醇的碱金属盐(例如甲醇钠、乙醇钾和乙醇钠中的一种或多种)、碱金属的氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种)和六甲基二硅基胺基的碱金属盐(例如六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠和六甲基二硅基胺基钾中的一种或多种)中的一种或多种；较佳地为氢氧化钠。所述的相转移催化剂可为本领域中常规的相转移催化剂，例如，聚乙二醇(例如PEG200、PEG300、PEG400和PEG600中的一种或多种)、冠醚(例如18-冠醚-6和/或15-冠醚-5)、叔胺{例如其中，R1、R2和R3独立地为C1-C10烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基或正奎基，或者其同分异构体或立体异构体)，较佳地为C1-C3烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)；所述的可为三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺和三辛胺中的一种或多种；较佳地为三乙胺、三甲胺和三丙胺中的一种或多种}和季铵盐{例如其中，R4、R5、R6和R7独立地为C1-C10烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-C10烷基；所述的C1-C10烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-C10烷基里的C1-C10烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基或正奎基，或者其同分异构体或立体异构体)较佳地为C1-C3烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)；X为卤素；所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种二氟甲基砜类化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，在溶剂中，在碱和相转移催化剂存在下，将亚磺酸和/或其盐与CHClF

【技术特征摘要】
1.一种二氟甲基砜类化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，在溶剂中，在碱和相转移催化剂存在下，将亚磺酸和/或其盐与CHClF2进行如下所示的二氟甲基化反应，得到二氟甲基砜类化合物即可；其中，所述的溶剂为有机溶剂、或水和有机溶剂的混合溶剂；所述的亚磺酸和/或其盐包括阳离子和阴离子，所述的阴离子含如式I所示结构片段；所述的二氟甲基砜类化合物含如式II所示结构片段；





2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的亚磺酸盐中，所述阳离子为Na+、K+、Li+或Mg2+；
和/或，所述的有机溶剂为酰胺类溶剂、亚砜类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、芳烃类溶剂和乙腈中的一种或多种；
和/或，所述的碱为C1-C4烷基醇的碱金属盐、碱金属的氢氧化物和六甲基二硅基胺基的碱金属盐中的一种或多种；
和/或，所述的相转移催化剂为聚乙二醇、冠醚、叔胺和季铵盐中的一种或多种；
和/或，所述的水与所述的有机溶剂的体积比为1:1-1:5；
和/或，所述的CHClF2为气体形式或与所述有机溶剂的溶液形式；
和/或，所述的亚磺酸和/或其盐与所述的CHClF2的摩尔比为1:3～1:6；
和/或，所述的亚磺酸和/或其盐与所述的碱的摩尔比为1:8～1:13；
和/或，所述的亚磺酸和/或其盐与所述的相转移催化剂的摩尔比为1:0.02～1:5；
和/或，所述的二氟甲基化反应温度为0℃～50℃。


3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的亚磺酸盐中，所述阳离子为Na+；
和/或，当所述的有机溶剂为酰胺类溶剂时，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
和/或，当所述的有机溶剂为亚砜类溶剂时，所述的亚砜类溶剂为二甲基亚砜；
和/或，当所述的有机溶剂为醚类溶剂时，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种；
和/或，当所述的有机溶剂为卤代烷烃类溶剂时，所述的卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷；
和/或，当所述的有机溶剂为芳烃类溶剂时，所述的芳烃类溶剂为甲苯；
和/或，当所述的碱为C1-C4烷基醇的碱金属盐时，所述的C1-C4烷基醇的碱金属盐为甲醇钠、乙醇钾和乙醇钠中的一种或多种；
和/或，当所述的碱为碱金属的氢氧化物时，所述的碱金属的氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种；
和/或，当所述的碱为六甲基二硅基胺基的碱金属盐时，所述的六甲基二硅基胺基的碱金属盐为六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠和六甲基二硅基胺基钾中的一种或多种；
和/或，当所述的相转移催化剂为聚乙二醇时，所述的聚乙二醇为PEG200、PEG300、PEG400和PEG600中的一种或多种；
和/或，当所述的相转移催化剂为冠醚时，所述的冠醚为18-冠醚-6和/或15-冠醚-5；
和/或，当所述的相转移催化剂为叔胺时，所述的叔胺为R1、R2和R3独立地为C1-C10烷基；
和/或，当所述的相转移催化剂为季铵盐时，所述的季铵盐为其中R4、R5、R6和R7独立地为C1-C10烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-C10烷基；X为卤素；
和/或，所述的亚磺酸和/或其盐与所述的水的摩尔体积比为1.5mol/L～3.5mol/L；
和/或，当所述的CHClF2为与所述有机溶剂的溶液形式时，所述的CHClF2在所述有机溶剂的溶液中的摩尔体积比为0.8mol/L～2.0mol/L；
和/或，所述的亚磺酸和/或其盐与所述的CHClF2的摩尔比为1:4-1:5；
和/或，所述的亚磺酸和/或其盐与所述的碱的摩尔比为1:10-1:12；
和/或，当所述的相转移催化剂为叔胺时，所述的亚磺酸和/或其盐与所述的相转移催化剂的摩尔比为1:0.1～1:2；
和/或，当所述的相转移催化剂为季铵盐时，所述的亚磺酸和/或其盐与所述的相转移催化剂的摩尔比为1:0.05～1:1；
和/或，所述的二氟甲基化反应温度为10℃～30℃。


4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为四氢呋喃；
和/或，所述的碱为氢氧化钠；
和/或，当所述的相转移催化剂为聚乙二醇时，所述的聚乙二醇为PEG200、PEG300和PEG400中的一种或多种；
和/或，当所述的相转移催化剂为冠醚时，所述的冠醚为15-冠醚-5；
和/或，当所述的相转移催化剂为叔胺、所述的叔胺为时，R1、R2和R3独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当所述的相转移催化剂为季铵盐、所述的季铵盐为时，其中R4、R5、R6和R7独立地为C1-C10烷基、或、被一个或多个卤素取代的C1-C10烷基里的C1-C10烷基独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当所述的相转移催化剂为季铵盐、所述的季铵盐为时，其中所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述的CHClF2为与所述有机溶剂的溶液形式时，所述的CHClF2在所述有机溶剂的溶液中的摩尔体积比为1mol/L～1.5mol/L；
和/或，所述的二氟甲基化反应的原料仅为所述的亚磺酸和/或其盐、所述的CHClF2、所述的碱、所述的相转移催化剂及所述的溶剂；
和/或，所述的二氟甲基砜类化合物的制备方法，还包括下述步骤：在溶剂中，将亚磺酸与碱进行成盐反应，得到所述的亚磺酸盐，再进行所述的二氟甲基化反应；
和/或，所述的二氟甲基砜类化合物的制备方法，还包括后处理步骤：所述的二氟甲基化反应结束后，反应液过滤，蒸馏，二氟甲基砜类化合物即可。


5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，当所述的相转移催化剂为聚乙二醇时，所述的聚乙二醇为PEG200；
和/或，当所述的相转移催化剂为叔胺时，所述的叔胺独立地为三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺和三辛胺中的一种或多种；
和/或，当所述的相转移催化剂为季铵盐时，季铵盐独立地为三乙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡金波，刘仁湘，刘安，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31