制备粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球的设备及其生产工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种制备粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球的设备及其生产工艺，属于医用高分子材料技术领域。其通过进料系统、微球生成模块、固化装置三大系统结合提供设备，在进料系统中分别通过分散相进料系统进水相物料，通过流动相进料系统进油相物料；通过控制器控制物料流入对应直径的微反应器，在微反应器管路中将水相物料在油相物料剪切力的作用下，剪切成小液珠，形成油包水的结构，最后通过固化装置制备粒径均一聚乙烯醇栓塞微球。本发明专利技术实现了自动化、标准化、可控化生产，显著提升了聚乙烯醇栓塞微球的生产效率，同时达到精准控制聚乙烯醇栓塞微球尺寸的目的，实现了产品粒径均一，在生物医药、医疗器械等领域具有重大意义。

【技术实现步骤摘要】
制备粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球的设备及其生产工艺
本专利技术涉及一种制备粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球的设备及其生产工艺，属于医用高分子材料

技术介绍
肿瘤性癌症已经成为危害全球公共健康的首要问题，而我国每年新增的肿瘤患者约400万人，有60-70万人进行肿瘤介入治疗，并以10-20%速率增加。随着微创技术的发展，药物洗脱栓塞微球化疗栓塞术作为新型栓塞技术正在兴起，不仅能够负载化疗药，又能起到栓塞作用，从而实现对肿瘤的持续治疗，提升治疗效果。聚乙烯醇栓塞微球用于肿瘤疾病的治疗已经是非常重要的临床治疗手段，其原理是通过微球栓塞病患部位的血管，切断肿瘤细胞的营养供应，使肿瘤细胞因得不到营养而萎缩，同时，栓塞微球可以负载化疗药，在肿瘤附近血管处持续缓慢释放药物，靶向治疗肿瘤，进而达到治疗的作用。目前上市的栓塞材料产品中，具有包载化疗药物的产品只有英国Biocompatibles公司的DCBead®、美国BioSphere公司的Hepasphere®以及恒瑞集团旗下的CalliSpheres®。以上三种栓塞微球产品已经大大改善了传统栓塞材料的缺陷，在肝癌等肿瘤临床治疗过程中，取得了突破性的治疗效果。目前市场供应的聚乙烯醇栓塞微球产品粒径并不均一，而是在一定范围内，比如100-300μm、300-500μm、500-700μm等范围。根据研究表明，肿瘤四周分布着各种尺寸的血管，越接近肿瘤中心，血管越细（即存在小于100um的血管），栓塞效果越好。因此，更小粒径、更均匀的微球，使其在临床栓塞过程中能够进入、且更接近肿瘤血管中。同时在生产工艺方面，当前微球采用“一锅法”制备，再经过分筛工序获得目标粒径范围的微球产品。该生产工艺存在效率低、质控复杂、劳动强度大、成本高等问题。因此需要开发新型粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球及其生产工艺，以提高生产效率及精准化治疗效果。目前已有制备粒径均一微球的文献与专利报道，例如专利CN107418872A采用聚焦型、T型液滴微流控芯片制备生物墨汁微球；其包括：液滴生成模块，包括第一流体入口、液滴微流控芯片和输出端口，液滴微流控芯片包括流道系，第一流体入口和输出端口分别与流道系连通，从第一流体入口进入流道系内的分散相流体形成液滴并从输出端口输出液滴；收集制造模块，包括收集制造主体，收集制造主体包括各自具有作用表面的多个收集孔，各收集孔的作用表面彼此隔离，收集孔用于接收液滴至作用表面并在作用表面上基于液滴形成微球；运动模块，与输出端口和/或收集制造主体驱动连接，以使各液滴对应地滴至收集孔的作用表面上；控制模块，与液滴生成模块和运动模块分别耦合。该设备主要用于制备具有生物活性的生物墨汁微球，该微球为沿微球的径向分层设置的分层球状结构，其粒径为5-120μm之间，其关键在于控制核芯液中包含细胞的胶原溶液中所含细胞个数。上述技术方案的核心在于针对生物墨汁用包括微流控芯片的液滴生成模块结构设计及相应的收集制造、运动模块和控制模块的设计。但上述该装置并不能够直接应用于聚乙烯醇栓塞微球的制备，且5-120μm的粒径也不能够满足聚乙烯醇栓塞微球的直径要求。CN101376093A采用四氟毛细管与中空纤维组装的共轴微反应器，能够制备单分散聚合物微球；该专利公开于2009年，技术较为落后，为之后的微反应器提供了技术思路，但并没有比较好的配套工艺制备满足当今手术要求的聚乙烯栓塞微球。CN109793916A采用微通道管路制备粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球，为本专利技术的在先申请，其提供了一种采用微通道管路制备聚乙烯醇栓塞微球的工艺，但该申请没有公开相应的工艺设备，在工业化应用上仍存在欠缺之处。以上专利都是采用微流控技术使分散相与流动相的相互剪切，调控两相流速大小及液滴生成结构，制备不同粒径大小及均一性微球。上述微流控技术方案仍主要处于科研研究阶段，使用单个管路或者单芯片制备粒径均一微球，存在工艺放大化难，目前仍无微流控生产工艺制备大量微球，缺乏可稳定、高效、高通量制备微球的直接相关设备，同时对制备微球的材料无明确适应性、芯片加工重复性、粒径均一度误差较大、微球成型情况不可控、效率低等问题，特别是难以满足制备医疗所需的聚乙烯醇栓塞微球的批量、标准化需求。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术方案中的不足，提供了制备粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球的设备及其生产工艺，实现产品粒径均一及提供新一代生产工艺。本专利技术的技术方案，制备粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球的设备，主要包含进料系统、微球生成模块和固化装置三大系统。所述进料系统包括流动相进料系统和分散相进料系统，流动相进料系统和分散相进料系统分别与微球生成模块连通。本专利技术的一种实施方式，所述流动相进料系统包括直接相连的流量电子泵和流动相储液罐；所述分散相进料系统包括直接相连的进料泵和分散相进料储液罐；本专利技术的另一种实施方式，所述流动相进料系统包括依次连接的压力发生装置、流量电子泵和流动相储液罐；所述流动相储液罐的出口端与微球生成模块连通；所述分散相进料系统包括依次连通的压力发生装置、流量电子泵、和分散相进料储液罐；分散相储液罐的出口端与微球生成模块连通；所述压力发生装置具体可为氮气瓶、气体压缩机等装置。所述流量电子泵和进料泵配套装置带有压力、流量控制装置，能够用于控制对应的流动/分散相进料储液罐的液体压力、流量。所述微反应器包括微通道型反应器，具体为流动聚焦型、同轴型、T型或Y型结构等结构，其管路内径为20-2000μm；所述若干个微反应器并联连接，每个微反应器均通过管路与进料系统和固化装置连接。所述并联的微反应器根据生产具体需要，其内径可能相同也可能不同。所述微反应器还包括调控微流控芯片；所述调控微流控芯片配合控制器控制进入微通道型反应器的反应液流速；反应液在微通道型反应器中发生反应。最后输送至固化装置，以进行微球的内部交联聚合；所述固化装置主要可以分为热固化与光固化两种模式，根据聚乙烯醇物料中引发剂不同选择不同的模式。若为化学引发剂则为热固化装置，若为光引发剂则为光固化装置，两种固化方式都能快速交联聚合物微球，提高产品稳定性；同时两种方式的结合，能够有效增加微球的成型方式与速度，提供聚乙烯醇栓塞微球生产工艺的简便性。因此本专利技术可实现连续化、自动化制备大小可控、粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球，涵盖稳定、高效制备微球的系统化设备。粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球的的制备方法，具体步骤如下：（1）分散相主要为水溶性物料，分散相物料组分为聚乙烯醇及其衍生物、水、交联剂和分散相物料引发剂。首先将引发剂溶解于水中，再依次加入交联剂，最后加入聚乙烯醇及其衍生物，搅拌均匀，作为分散相备用。所述聚乙烯醇及其衍生物采用聚乙烯醇为基材，以酰化后可交联的氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物为改性剂，进行改性后制得含有丙烯酸或其衍生物结构的可交联小分子的聚合物。所述分散相物料中的交联剂为丙烯酸盐，具体包括：丙烯酸钠、丙烯酸丙烯酰胺铵盐、2-丙烯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球的设备，其特征是：用于工业化生产聚乙烯醇栓塞微球；具体包括进料系统（1）、微球生成模块（2）和固化装置（3）；所述进料系统（1）与微球生成模块（2）连接，微球生成模块（2）与固化装置（3）连接。/n

【技术特征摘要】
1.制备粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球的设备，其特征是：用于工业化生产聚乙烯醇栓塞微球；具体包括进料系统（1）、微球生成模块（2）和固化装置（3）；所述进料系统（1）与微球生成模块（2）连接，微球生成模块（2）与固化装置（3）连接。


2.如权利要求1所述制备粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球的设备，其特征是：所述进料系统（1）包括流动相进料系统（11）和分散相进料系统（12），流动相进料系统（11）和分散相进料系统（12）分别与微球生成模块（2）连通。


3.如权利要求2所述制备粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球的设备，其特征是：所述流动相进料系统（11）包括直接相连的流量电子泵（112）和流动相储液罐（113）；所述分散相进料系统（12）包括直接相连的进料泵（122）和分散相进料储液罐（123）；
或所述流动相进料系统（11）包括依次连接的压力源装置（111）、流量电子泵（112）和流动相储液罐（113）；所述流动相储液罐（113）的出口端与微球生成模块（2）连通；所述分散相进料系统（12）包括依次连通的压力源装置（121）、流量电子泵（122）和分散相进料储液罐（123）；分散相储液罐（123）的出口端与微球生成模块（2）连通。


4.如权利要求1所述制备粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球的设备，其特征是：所述微球生成模块（2）包括若干个微反应器；所述微反应器直径相同或不同。


5.如权利要求4所述制备粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球的设备，其特征是：所述微反应器包括微通道型反应器，具体为流动聚焦型、同轴型、T型或Y型结构，其管路内径为20-2000μm；所述若干个微反应器并联连接，每个微反应器均通过管路与进料系统（1）和固化装置（3）连接。


6.如权利要求5所述制备粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球的设备，其特征是：所述微反应器还包括微流控芯片；所述微流控芯片配合控制器控制进入微通道型反应器的反应液流速；反应液在微通道型反应器中发生反应。


7.如权利要求1所述制备粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球的设备，其特征是：所述固化装置（3）为紫外光固化装置或热固化装置，均包括固化容器及相应的发生装置。


8.粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，所述的制备方法由权利要求1至7任一项所述的设备完成，其特征是：在进料系统（1）中分别通过流动相进料系统（11）进油相物料，通过分散相进料系统（12）进水相物料；通过控制器控制物料流入对应直径的微反应器，在微反应器通道中将水相物料在油相物料剪切力的作用下，剪切成小液珠，形成油包水的结构，最后通过固化装置（3）制备粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球。


9.如权利要求8所述粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球的的制备方法，其特征是：所述水相物料为聚乙烯醇及其衍生物、水、交联剂和水相物料引发剂；所述油相物料为油相物料引发剂、表面活性剂和溶剂乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类溶剂所述述聚乙烯醇及其衍生物:水:交联剂:水相物料引发剂质量比为10:1-100:1-10:0.01-0.6；所述油相物料引发剂和表面活性剂占酯类溶剂的质量比均为0.1%-5%。


10.如权利要求9所述粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，其特征是：所述聚乙烯醇及其衍生物采用聚乙烯醇为基材，以酰化后可交联的氨基/羟基的羧酸衍生物/磺酸衍生物为改性剂，进行改性后制得含有丙烯酸或其衍生物结构的可交联小分子的聚合物。


11.如权利要求9所述粒径均一的聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，其特征是：水相物料引发剂为过氧类引发剂和、或光引发剂，光引发剂具体包括苯偶酰类或酰基...

【专利技术属性】
技术研发人员：颜志平，马亚丹，张宁，
申请(专利权)人：苏州恒瑞宏远医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32