嘧啶酮并二氮杂卓类化合物及其盐、其制备方法及医药用途技术

本发明专利技术涉及具有糖原磷酸化酶抑制活性的式(I)所示嘧啶酮并二氮杂卓类化合物及其盐、其制备方法及其在制备用于治疗和/或预防与糖原代谢异常相关的疾病的药物中的用途。原代谢异常相关的疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
嘧啶酮并二氮杂卓类化合物及其盐、其制备方法及医药用途


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及作为糖原磷酸化酶抑制剂的嘧啶酮并 二氮杂卓类化合物及其盐、其制备方法及医药用途。

技术介绍

[0002]在基因组学、蛋白质组学与生物信息学等技术的推动下，针对2型糖尿病发 现了众多作用靶点，譬如钠葡萄糖共转运体2(SGLT2)、二肽基肽酶4抑制剂 (DPP
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4)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、G蛋白耦联受体(GPCR)、 糖原磷酸化酶(GP)等。其中，糖原磷酸化酶抑制剂因其独特的生物活性而备 受关注，如辉瑞公司公开的专利US60472375表明CP
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91149作为一种GP抑制剂能 有效降低糖尿病ob/ob小鼠的血糖，但不能降低血糖正常、非糖尿病小鼠的血糖 水平，使其成为研究新型抗糖尿病药物所重点关注的重要靶点之一(Proc.Natl. Acad.Sci.1998，95，1776)。同时，GP抑制也被认为在治疗癌症、心肌和脑缺血 等其他疾病方面有着巨大的潜力(Expert Opin.Ther.Pat.，2006，16(4)，459)。但 到目前还没有一款用于治疗高血糖的GP抑制剂药品上市(中国新药杂志，2019， 28(14)，1718
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1726)。
[0003]二氮杂卓化合物是一类具有广泛生理活性和药理活性重要的杂环化合物。 例如，目前临床上使用的的西泮类和唑仑类药品就属于该类化合物。本专利技术发 现具有新颖结构的嘧啶酮并二氮杂卓类化合物对糖原磷酸化酶具有抑制作用。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种具有糖原磷酸化酶抑制活性的式(I)所示嘧啶酮并二氮 杂卓类化合物及其盐、其制备方法及医药用途。本专利技术的式(I)化合物因为能 够抑制糖原磷酸化酶，从而可用于预防和/或治疗与糖原代谢异常相关的疾病。
[0005]根据本专利技术的一个方面，本专利技术涉及如下式(I)化合物或其药学上可接受 的盐：
[0006][0007]其中：
[0008]R为H、卤素、羟基、或C1‑4烷基。
[0009]优选地，式(I)化合物中：
[0010]R为卤素。
[0011]在本专利技术中，“卤素”是指氟、氯、溴和碘。“C1‑4烷基”是指具有1
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4个碳原子 的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔 丁基。
[0019](4)将溶于有机溶剂中，加入缩合试剂与有机胺或无机碱；
[0020](5)将步骤(3)所得化合物加入到步骤(4)所得溶液中，在0℃至45℃， 优选室温下反应1
‑
48小时，得化合物优选 [0021](6)将步骤(5)所得化合物溶于无机酸溶液中，在0℃至45℃，优选室温 下反应1
‑
48小时，得化合物优选 [0022]优选地，所述有机溶剂为惰性溶剂；进一步优选，所述有机溶剂为非质子 性溶剂；进一步优选，所述有机溶剂选自乙腈、氯仿、二氯甲烷、1,2
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二氯乙烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺、甲苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚和其中 两种或多种的混合物；进一步优选，所述有机溶剂选自1,2
‑
二氯乙烷、N,N
‑
二 甲基甲酰胺(DMF)和其混合物。
[0023]优选地，所述缩合试剂为酰胺化缩合试剂；进一步优选，所述缩合试剂选 自1
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乙基
‑3‑
(3
‑
二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N'
‑
二环己基碳二亚胺 (DCC)、1
‑
羟基苯并三唑(HOBT)、O
‑
苯并三氮唑
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲四氟硼 酸(TBTU)、2
‑
(7
‑
偶氮苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、 1
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丙基磷酸三环酸酐(T3P)和其中两种或多种的混合物；进一步优选，所述缩 合试剂为1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐
(EDCI)和/或1
‑
羟基苯并三 唑(HOBT)。
[0024]优选地，所述有机胺为N,N
‑
二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺或其混合物。
[0025]优选地，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾和其中两 种或多种的混合物。
[0026]优选地，所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸和其中两种或 多种的混合物等，进一步优选盐酸。
[0027]本领域技术人员可以理解，使用本领域常规方法可以得到式(I)或式(II) 化合物药学上可接受的盐。具体来说，将式(I)或式(II)化合物溶于有机溶 剂与水的混合溶液，加入无机酸或有机酸或它们的溶液，即得。优选地，所述 有机溶剂为极性溶剂；进一步优选，所述有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、四 氢呋喃、二氧六环和其中两种或多种的混合物。优选地，将式(I)或式(II) 化合物溶于有机溶剂与水的混合溶液，加入1
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2M盐酸溶液，即得。
[0028]根据本专利技术的第三个方面，本专利技术还提供一种药物组合物，含有式(I)或 式(II)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
[0029]本领域技术人员可以理解，本领域各种常用的辅料均可用于本专利技术，包括 但不限于填充剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、分散剂、润湿剂、溶剂、 pH调节剂、矫味剂、防腐剂、抗氧化剂等。
[0030]本专利技术药物组合物的剂型包括但不限于片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、 口服液、混悬剂、注射液等药学上常用的剂型。
[0031]本领域技术人员可以理解，本专利技术药物组合物的各种剂型可以按照本领域 中熟知的方法进行制备。
[0032]根据本专利技术的第四个方面，本专利技术提供了一种用于预防和/或治疗与糖原代 谢异常相关的疾病的方法，包括给予有需要的个体有效量的式(I)或式(II) 化合物或其药学上可接受的盐或本专利技术的药物组合物。
[0033]本领域技术人员可以理解，式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的 盐的剂量将因配方而异。一般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克 每24小时给药的式(I)化合物的总量为0.01
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800mg，优选的总量为0.1
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100mg/kg。 如果必要，以几次单剂量的形式给药。然而，如果必要，也可以偏离上述用量， 即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和 严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间和间隔。
[0034]根据本专利技术的第五个方面，本专利技术提供本专利技术的式(I)或式(II)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如下式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中：R为H、卤素、羟基、或C1‑4烷基。优选地，式(I)化合物中：R为卤素。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(I)化合物为如下化合物：3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将优选溶于有机溶剂中，加入缩合试剂与有机胺或无机碱；(2)将加入到步骤(1)所得溶液中，在0℃至45℃，优选室温下反应1
‑
48小时，得化合物优选(3)将步骤(2)所得化合物溶于无机酸溶液中，在0℃至45℃，优选室温下反应1
‑
48小
时，得化合物优选(4)将溶于有机溶剂中，加入缩合试剂与有机胺或无机碱；(5)将步骤(3)所得化合物加入到步骤(4)所得溶液中，在0℃至45℃，优选室温下反应1
‑
48小时，得化合物优选(6)将步骤(5)所得化合物溶于无机酸溶液中，在0℃至45℃，优选室温下反应1
‑
48小时，得化合物优选4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为惰性溶剂；进一步优选，所述有机溶剂为非质子性溶剂；进一步优选，所述有机溶剂选自乙腈、氯仿、二氯甲烷、1,2
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二氯乙烷、N,N
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二甲基甲酰胺、甲苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚和其中两种或多种的混合物；进一步优选，所述有机溶剂选自1,2
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二氯乙烷、N,N
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二甲基甲酰胺(DMF)
和其混合物。5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述缩合试剂为酰胺化缩合试剂；进一步优选，所述缩合试剂选自1
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乙基
‑3‑
(3
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二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N,N'
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二环己基碳二亚胺(DCC)、1
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【专利技术属性】
技术研发人员：王友德，张丽颖，
申请(专利权)人：承德医学院，
类型：发明
国别省市：