一种骨化三醇的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种新化合物杂质I，还提供了包含杂质I的骨化三醇药物组合物。通过限定骨化三醇药物组合物中杂质I的含量，使骨化三醇药物组合物的安全性得到提高，产品质量得到进一步保障。进一步保障。

【技术实现步骤摘要】
一种骨化三醇的药物组合物


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体地涉及骨化三醇的新杂质及其药物组合物。

技术介绍

[0002]骨化三醇(Calcitriol)，又称1，25
‑
二羟胆钙化醇或1，25
‑
二羟维生素D3，是人体内维生素D3最重要的代谢活性产物之一，具有促进肠道对钙的吸收，调节骨质中无机盐的转运等作用。主要用于佝偻病、绝经后和老年性骨质疏松、慢性肾功能衰竭病人的肾性骨营养不良症、特发性、假性及术后甲状旁腺功能低下以及骨软化症等疾病的治疗。骨化三醇制剂为罗氏公司开发，于1978年8月通过FDA批准上市，1999年我国批准进口，商品名
[0003]骨化三醇作为需要长期服用的高活性药物，开展相关的安全性研究如杂质研究十分重要。目前，中国药典(2020版)未收载骨化三醇品种，欧洲药典(EP9.0)及美国药典(USP40)中收载了该品种，并控制了杂质包括：骨化三醇前体、反式骨化三醇、1β
‑
骨化三醇、亚甲基骨化三醇以及骨化三醇前体三唑啉加合物。
[0004]专利技术人以化合物S为起始原料，经过格氏反应、羟基脱保护反应以及光反应制备得到骨化三醇。在制备过程中专利技术人意外发现，尽管未使用足以使双键氧化的氧化剂，且制备过程中多处采用氩气保护，但是制得的骨化三醇仍不可避免地发生了氧化降解，生成杂质I。这说明该杂质的产生与合成路线本身相关性低，难以通过路线优化避免。但该杂质并未被收入上述药典或标准中，也未见报道或公开。因此，确定杂质I的化学结构和制备方法，建立检测方法，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度，对保证骨化三醇的产品质量及用药安全性十分必要。
[0005]
技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一种化合物杂质I，具有如下结构：
[0007][0008]杂质I存在环氧化结构，而环氧化结构属于遗传毒性杂质的警示结构(参见文献：
马磊,马玉楠,陈震,蒋煜.遗传毒性杂质的警示结构[J].中国新药杂志,2014,23(18):2106
‑
2111)，按照人用药物注册技术要求国际协调会(ICH)发布的ICH M7《诱变性杂质评估和控制》，该杂质属于第3类基因毒性杂质，存在潜在的基因毒性风险，有必要对其进行分析、检测与控制。
[0009]本专利技术还提供了一种骨化三醇的药物组合物，其中杂质I的含量不高于1.0％，在一些实施例中，不高于0.2％；在一些实施例中，不高于0.1％。
[0010]本专利技术还提供了一种骨化三醇的药物组合物，该药物组合物包含骨化三醇和杂质I，其中杂质I的含量不高于1.0％；在一些实施例中，不高于0.2％；在一些实施例中，不高于0.1％。
[0011]本专利技术还提供了杂质I在骨化三醇原料药或骨化三醇制剂的质量控制中的用途。
[0012]本专利技术还提供了一种杂质I的制备方法，包括以下步骤：
[0013](1)将骨化三醇溶解于二氯甲烷
‑
氯仿混合溶液中；
[0014](2)将步骤(1)的溶液降温至0℃左右，加入溶有适量间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷
‑
氯仿混合溶液，保温反应，生成杂质I；其中，在一些实施例中，还包括对产物杂质I的洗涤纯化步骤；在一些实施例中，还包括对产物杂质I的洗涤纯化步骤，纯化使用的洗脱液为二氯甲烷:甲醇(30:1)。
[0015]本专利技术还提供了一种杂质I的高效液相色谱检测方法，包括如下参数：
[0016]色谱柱：苯基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6*250mm,3μm)；
[0017]流动相：流动相A：乙腈
‑
Tris缓冲液(40:60)(Tris缓冲液：称取1.0g三(羟基甲基)氨基甲烷于900mL水中，用磷酸调节pH为7.0～7.5，用水稀释至1000mL混匀)，流动相B：乙腈；
[0018]梯度程序：
[0019][0020][0021]流速：1.0mL/min；检测波长：230nm；柱温：30℃；进样量：100μL；在一些实施例中，杂质I含量的计算方法为外标法。
[0022]本专利技术中所述的含量指重量百分比含量。
[0023]本专利技术中所述的杂质的含量，指杂质占骨化三醇量的重量百分含量。
[0024]本专利技术所述的0℃左右，指0
±
4℃。
[0025]本专利技术的有益效果在于：
[0026](1)提供了一种新化合物杂质I；
[0027](2)提供了一种骨化三醇的药物组合物并限定了药物组合物中杂质I的含量，使杂质I的含量同时低于第3类基因毒性杂质可接受摄入量(按TTC法计算)以及有关物质控制限度，进而使骨化三醇药物组合物的安全性得到提高，产品质量得到进一步保障；
[0028](3)提供了一种杂质I在骨化三醇原料药或骨化三醇制剂的质量控制中的用途；
[0029](4)提供了一种杂质I的制备方法；
[0030](5)提供了一种杂质I的检测方法，为该杂质的检测和控制提供保证。
具体实施方式
[0031]为了进一步说明本专利技术，并便于理解本专利技术，仅提供部分实施例并做详细说明。本领域技术人员可以理解，以下实施例并非是对本专利技术保护范围的限制。
[0032]实施例1杂质I的制备方法
[0033][0034]向单口瓶中加入0.28g骨化三醇、200mL混合溶液(二氯甲烷:氯仿＝1:1)，搅拌降温至0℃左右，向瓶内滴加20mL溶有0.16g间氯过氧苯甲酸的混合溶液(二氯甲烷:氯仿＝1:1)，滴毕，保温反应2.5小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)监测反应完全后，向瓶内加入1N的碳酸氢钠水溶液100mL洗涤1次。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干。柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝30:1)洗脱，洗脱液减压旋干得80.0mg杂质I。MS:m/z 455.31[M+Na]+
。
[0035]1H
‑
NMR(400MHz,CDCl3):
[0036][0037][0038]实施例2杂质I的检测方法
[0039]按照高效液相色谱法(中国药典2015版四部通则0512)测定杂质I的含量。
[0040]Tris缓冲液：称取1.0g三(羟基甲基)氨基甲烷于900mL水中，用磷酸调节pH为7.0～7.5，用水稀释至1000mL混匀；
[0041]供试品溶液：取样品适量，精密称定，置于玻璃试管中，加入乙醚适量，摇匀，加入预先活化的固相萃取小柱，调节压力进行洗脱至洗脱液不再流出，再加入一定比例的乙酸乙酯
‑
正己烷洗脱液适量，洗脱至洗脱液不再流出，自然晾干小柱，加入乙醇适量，洗脱至洗脱液不再流出，合并洗脱液置量瓶中，加20％乙醇溶液稀释制成每1mL中约含骨化三醇3.2μg的溶液。
[0042]对照品溶液：取杂质I对照品适量，精密称定，加60％乙醇溶解并稀释制成32ng/mL的对照品溶液，摇匀。
[0043]色谱条件：色谱柱：本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物杂质I，其特征在于，具有如下结构：2.一种骨化三醇的药物组合物，其特征在于，其中杂质I的含量不高于1.0％3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，包含骨化三醇和杂质I。4.根据权利要求2或3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中杂质I的含量不高于0.2％。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，其中杂质I的含量不高于0.1％。6.根据权利要求1所述的杂质I的用途，其特征在于，在骨化三醇原料药或骨化三醇制剂的质量控制中的用途。7.根据权利要求1所述的杂质I的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将骨化三醇溶解于二氯甲烷
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氯仿混合溶液中；(2)将步骤(1)的溶液降温至0℃左右，加入溶有适量间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷
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氯仿混合溶液，保温反应，生成杂质I。8.根据权利要求1所述的杂质I的高效液相色谱检测方法，其特征在于，包含以下参数：色谱柱：苯基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6*250mm,3μm)；流动相：流动相A：乙腈
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘俊，吕飞龙，谭问非，张俊国，黄毅，
申请(专利权)人：四川国为制药有限公司，
类型：发明
国别省市：