硝基咪唑制剂制造技术

本公开涉及硝基咪唑和相关化合物和衍生物，其制剂以及它们在预防和/或治疗动物感染病中的用途。具体地，本公开涉及5‑硝基咪唑和相关化合物和衍生物，其制剂以及它们在预防和/或治疗动物感染病包括细菌，病毒，寄生虫或真菌感染中的用途。更具体地，本发明专利技术涉及甲硝唑和相关化合物和衍生物，其制剂以及它们在预防和/或治疗梭菌属(Clostridium)种类导致的感染病中的用途。最优选地，硝基咪唑为与小檗碱或小檗碱类生物碱联合施用的甲硝唑，两者的协同作用重量比为1:1或1:2。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】硝基咪唑制剂
本专利技术涉及硝基咪唑和相关化合物，其制剂以及它们在预防和/或治疗动物感染病(infectiousdisease)中的用途。具体地，本专利技术涉及5-硝基咪唑和相关化合物，其制剂以及它们在预防和/或治疗动物感染病包括细菌，病毒，寄生虫或真菌感染中的用途。更具体地，本专利技术涉及甲硝唑和相关化合物和衍生物，其制剂以及它们在预防和/或治疗梭菌属(Clostridium)种类导致的感染中的用途。在本公开的上下文中，不同出版物以其第一作者和出版年份引用。这些出版物的完整引用(按在本申请中出现的顺序)在紧随权利要求之前的参考文献部分中提供。背景数十年来，抗生素的使用一直是全球动物生产中的一个主题。据估计，全世界每年使用约63,000吨抗生素来饲养家畜，例如牛，鸡和猪，这大约是全球医生为抗击人类感染而开出的抗生素的两倍，目前的趋势表明，世界范围内动物对抗生素的消耗将在未来20年内增长三分之二。抗微生物药物抗性(resistance)(AMR)是一个自然过程，其中微生物进化为能够抵抗抗生素药物的作用，从而使其失效。随着时间的流逝，这导致抗生素变得效力降低，在极端情况下，最终变得无用。AMR日益成为一个问题，其原因在于发现新抗生素的速度已大大降低，并且因此新药的数量非常有限。同时，抗生素的使用呈指数增长，增加了抗性的发展。抗生素的过度使用会通过促进动物中抗生素抗性细菌的选择而促进抗生素抗性基因的传播。此外，动物产生的废料可能含有抗生素残留，导致它们在环境中的传播更加广泛。这些是密集化畜牧方法的主要问题，其使用导致的问题主要是发达国家的问题而不是发展中国家的问题。抗微生物药物抗性威胁有效预防和治疗由细菌，寄生虫，病毒和真菌导致的不断增加的感染范围。食物生产动物中抗生素的广泛使用和过度使用导致出现了污染食物的抗生素抗性细菌，然后导致出现了依次可发展出抗生素抗性感染的消费者。图1描绘了AMR从食物生产动物到人类的传播。人们担心的是，食物生产动物中的过度使用抗生素导致抗性细菌向人类的传播，然后人类中过度使用抗生素会依次导致“超级细菌”，这种细菌对几类抗生素都有抗性。据估计，超级细菌每年在中国和美国已造成超过320,000例死亡，到2050年，死亡人数预计将超过1000万，并给世界造成了超过100万亿美元的损失。对现有抗微生物药物有抗性的全球感染负担正以惊人的速度增长。例如，β-内酰胺类抗生素和氟喹诺酮类的使用可导致继发感染和进一步的并发症，例如艰难梭菌(Clostridiumdifficile)(CD)的过度生长。CD是一种细菌，可导致从腹泻到威胁生命的结肠炎症的范围内的症状。CD流行病学在Martinetal.2016中讨论。CD疾病通常在长期护理机构中影响老年人，通常发生在使用抗生素药物治疗后。但是，研究表明，在传统上不被认为具有高风险的人群中，例如没有抗生素使用史或未曾接触过卫生保健设施的年轻且健康的个体中，CD感染率正在上升。在美国，每年约有五十万人由于CD毒素的释放而生病，并且近年来，随着抗微生物药物抗性的上升，CD感染变得更加频繁，严重且难以治疗。具有讽刺意味的是，CD治疗中面临的另一个困难在于复发率。多达20％的具有CD的人会再次生病。复发两次或更多次后，进一步的复发率提高到65％。与由相同细菌的非抗性菌株感染的患者相比，由抗性细菌导致的感染患者处于增加的更坏的临床后果和死亡风险中，并且消耗更多的卫生保健资源。重要的是开发新的抗微生物疗法以抗击人类和动物健康面临的全球抗性问题。本说明书中所包括的对比文件，行为，材料，装置，物品等的任何讨论均不应被视为承认任何或所有这些事项构成现有技术基础的组成部分或为本领域每个所附权利要求的优先权日之前存在的与本公开相关的公知常识。概述本公开涉及用于预防和/或治疗哺乳动物的感染病的方法，其中所述方法包括对所述哺乳动物施用硝基咪唑。本公开基于如下发现：硝基咪唑和小檗碱类生物碱的组合可以用于预防和/或治疗由梭菌属导致的感染病。令人惊奇地，已经发现硝基咪唑显示与小檗碱类生物碱在预防和/或治疗由梭菌属导致的感染病中的协同作用。在这方面，已经发现，与单独的甲硝唑和硫酸小檗碱相比，施用甲硝唑与硫酸小檗碱的组合在预防和/或治疗由梭菌属导致的感染病方面显著地提高了功效。因此，本公开涉及用于预防和/或治疗哺乳动物的感染病的方法，其中所述方法包括对所述哺乳动物施用硝基咪唑，其中所述感染病由来自梭菌属的细菌导致。本公开还涉及包含硝基咪唑和一种或多种活性剂的组合物，其适合于预防和/或治疗哺乳动物的感染病。本公开还涉及包含协同作用有效量的硝基咪唑和一种或多种活性剂的组合物，其适合于预防和/或治疗哺乳动物的感染病。本公开还涉及包含硝基咪唑和小檗碱类生物碱的组合物。本公开还涉及包含协同作用有效量的硝基咪唑和小檗碱类生物碱的组合物。本公开还涉及包含硝基咪唑的动物饲料，其中所述动物饲料用于哺乳动物消耗。本公开还涉及包含如本文所述的组合物的动物饲料，其中所述动物饲料用于哺乳动物消耗。本公开还涉及包含如本文所述的协同作用组合物的动物饲料，其中所述动物饲料用于哺乳动物消耗。本公开还涉及给药方案，其包括施用硝基咪唑1至6周并且以有效预防和/或治疗哺乳动物的感染病的量使用。本公开还涉及给药方案，其包括施用如本文所述的组合物1至6周，并且以有效预防和/或治疗哺乳动物的感染病的量使用。本公开还涉及给药方案，其包括施用如本文所述的协同作用组合物1至6周，并且以有效预防和/或治疗哺乳动物的感染病的量使用。本公开还涉及给药方案，其包括施用：包含如本文所述的硝基咪唑的动物饲料；或包含如本文所述的组合物的动物饲料；或包含如本文所述的协同作用组合物的动物饲料；将上述动物饲料以有效预防和/或治疗哺乳动物的感染病的量施用1至6周。本公开还涉及给药方案，其包括施用如本文所述的组合物1至6周，并且以有效预防和/或治疗哺乳动物的感染病的量使用，其中所述感染病由来自梭菌属的细菌导致。本公开还涉及给药方案，其包括施用如本文所述的协同作用组合物1至6周，并且以有效预防和/或治疗哺乳动物的感染病的量使用，其中所述感染病由来自梭菌属的细菌导致。本公开还涉及给药方案，其包括施用：包含如本文所述的硝基咪唑的动物饲料；或包含如本文所述的组合物的动物饲料；或包含如本文所述的协同作用组合物的动物饲料；将上述动物饲料以有效预防和/或治疗哺乳动物的感染病的量施用1至6周，其中所述感染病由来自梭菌属的细菌导致。本公开还涉及用于预防和/或治疗哺乳动物的感染病的方法，所述方法包括施用如本文所述的组合物。本公开还涉及用于预防和/或治疗哺乳动物的感染病的方法，所述方法包括施用如本文所述的协同作用组合物。本公开还涉及用于预防或治疗由来自梭菌属的细菌导致的感染病的方法，所述方法包括施用如本文所述的组合物。本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于预防和/或治疗哺乳动物的感染病的方法，其中所述方法包括对所述哺乳动物施用硝基咪唑，其中所述感染病由来自梭菌属(Clostridium)的细菌导致。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180529 AU 20189019021.用于预防和/或治疗哺乳动物的感染病的方法，其中所述方法包括对所述哺乳动物施用硝基咪唑，其中所述感染病由来自梭菌属(Clostridium)的细菌导致。


2.权利要求1的方法，其中所述硝基咪唑为5-硝基咪唑。


3.权利要求2的方法，其中所述5-硝基咪唑具有式(Ic):



其中R1，R2和R4各自独立地选自：H，烷基，环烷基，氧杂烷基，环氧杂烷基，烯基，环烯基，氧杂烯基，环氧杂烯基，二烯基，环二烯基，氧杂二烯基，环氧杂二烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环基，卤素，硝基，氰基(-CN)，羧基或羧基(-C(＝O)OH)，烷基羰基，芳基羰基，酰氨基，甲酰氨基，氨基，氨基甲酸，氨基甲酸酯或氨基甲酸酯，硫代氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯，脲，硫脲，胍基，羟基或羟基(-OH)，氧代(＝O)，巯基或硫羟基(-SH)，硫醚，磺酸，磺酰基，亚砜，亚磺酰氨基，磺酰氨基，烷芳基，芳烷基，杂芳烷基，烷基杂环基，杂环基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基烷基，(氰基)烷基，羧基烷基，(烷基羰基)烷基，(芳基羰基)烷基，(酰氨基)烷基，(甲酰氨基)烷基，(氨基)烷基，(氨基甲酸)烷基，(氨基甲酸酯)烷基，(硫代氨基甲酸酯)烷基，烷基脲，烷基硫脲，烷基胍基，羟基烷基，烷氧基，芳基氧基，烷氧基烷基，(烷基氨基)烷基，(二烷基氨基)烷基，(环烷基氨基)烷基，(卤代烷氧基)烷基，(氨基)芳基(氨基)杂芳基，(氨基)杂环基，烷基氨基，二烷基氨基，羟基烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，杂芳基氨基，杂环基氨基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，巯基烷基或硫代烷基，烷基硫基，芳基硫基，杂环基硫基，杂芳基硫基，烷基磺酰基和芳基磺酰基，
其中基团烷基，环烷基，氧杂烷基，环氧杂烷基，烯基，环烯基，氧杂烯基，环氧杂烯基，二烯基，环二烯基，氧杂二烯基，环氧杂二烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环基，羧基或羧基(-C(＝O)OH)，烷基羰基，芳基羰基，酰氨基，甲酰氨基，氨基，氨基甲酸，氨基甲酸酯或氨基甲酸酯，硫代氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯，脲，硫脲，胍基，羟基或羟基(-OH)，氧代(＝O)，巯基或硫羟基(-SH)，硫醚，磺酸，磺酰基，亚砜，亚磺酰氨基，磺酰氨基，烷芳基，芳烷基，杂芳烷基，烷基杂环基，杂环基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基烷基，(氰基)烷基，羧基烷基，(烷基羰基)烷基，(芳基羰基)烷基，(酰氨基)烷基，(甲酰氨基)烷基，(氨基)烷基，(氨基甲酸)烷基，(氨基甲酸酯)烷基，(硫代氨基甲酸酯)烷基，烷基脲，烷基硫脲，烷基胍基，羟基烷基，烷氧基，芳基氧基，烷氧基烷基，(烷基氨基)烷基，(二烷基氨基)烷基，(环烷基氨基)烷基，(卤代烷氧基)烷基，(氨基)芳基(氨基)杂芳基，(氨基)杂环基，烷基氨基，二烷基氨基，羟基烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，杂芳基氨基，杂环基氨基，杂芳基氧基，芳烷基氧基，巯基烷基或硫代烷基，烷基硫基，芳基硫基，杂环基硫基，杂芳基硫基，烷基磺酰基，芳基磺酰基中的任意一个任选地进一步被如下的任意一个或多个取代：烷基，环烷基，烯基，环烯基，二烯基，环二烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环基，烷芳基，芳烷基，杂芳烷基，烷基杂环基，杂环基烷基，卤素，硝基，-CN，-C(＝O)ORx，-C(＝O)Rx，-C(＝O)NRxRy，-ORx，-NRxRY，-NRxC(＝O)Ry，-NRxC(＝O)ORy，-NRxC(＝S)ORy，-NRxC(＝O)NRyRz，-NRxC(＝S)NRyRz，-NRvC(＝NRx)NRyRz，-OH，＝O，-SH，-SOqRx，RxSO2Ry,-SOqNRxRy和-NRxSOqRy，其中q为0，1，2或3，Rv，Rx，Ry和Rz相同或不同且各自独立地选自氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，二烯基，环二烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环基，烷芳基，芳烷基，杂芳烷基，烷基杂环基和杂环基烷基。


4.权利要求2或权利要求3的方法，其中5-硝基咪唑选自：甲硝唑；阿扎硝唑；班硝唑；卡硝唑；地美硝唑；非昔硝唑；异丙硝唑；“MCA”硝基咪唑；5-nitromegazol；“MF”硝基咪唑；尼莫唑；奥硝唑；帕硝唑；罗硝唑；塞克硝唑；sulphimidazole；特硝唑，替硝唑，其可接受的盐及其前药。


5.权利要求2至4中任一项的方法，其中所述5-硝基咪唑为甲硝唑。


6.权利要求1至5中任一项的方法，其中所述感染病由来自梭菌属的抗生素抗性菌株导致。


7.权利要求1至6中任一项的方法，其中所述细菌为艰难梭菌(C.difficile)。


8.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述哺乳动物为猪。


9.权利要求1至7中任一项的方法，其中所述哺乳动物为人。


10.权利要求9的方法，其中所述感染病为腹泻，且所述哺乳动物为人。


11.权利要求9的方法，其中所述感染病为结肠炎，且所述哺乳动物为人。


12.上述权利要求中任一项的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z·肖，D·X·于，C·W·波顿，Z·何，
申请(专利权)人：IRP健康股份有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU