药物组合制造技术

一种药物组合，其包括：(a)磷脂酰肌醇‑3‑激酶抑制剂，选自5‑(2,6‑二‑吗啉‑4‑基‑嘧啶‑4‑基)‑4‑三氟甲基‑吡啶‑2‑基胺、(S)‑吡咯烷‑1,2‑二羧酸2‑酰胺1‑({4‑甲基‑5‑[2‑(2,2,2‑三氟‑1,1‑二甲基‑乙基)‑吡啶‑4‑基]‑噻唑‑2‑基}‑酰胺)或其任何药学上可接受盐，和(b)戈那瑞林激动剂，以及可任选的(c)抗雌激素试剂，特别是用于治疗或预防癌症；所述组合在制备治疗或预防癌症的药物中的应用；所述治疗剂组合的药物组合物和在对象中治疗癌症的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的所述组合。

【技术实现步骤摘要】
药物组合
一种药物组合，所述组合包括：(a)磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂，选自5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何药学上可接受盐，和(b)戈那瑞林激动剂，以及可任选的(c)抗雌激素试剂，特定用于治疗或预防癌症；所述组合在制备治疗或预防癌症的药物中的应用；所述治疗剂组合的药物组合物和在对象中治疗癌症的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的所述组合。
技术介绍
磷脂酰肌醇3-激酶(PI-3激酶或PI3K)包括脂质和丝氨酸/苏氨酸激酶家族，催化磷酸转移至肌醇脂质D-3’位产生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸(PIP2)和磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)，其进而通过使含有普列克底物蛋白同源物、FYVE、Phox和其它磷脂结合域的蛋白对接入通常位于质膜上的多种信号复合体来在信号级联中担当第二信使(Vanhaesebroeck等,Annu.Rev.Biochem70：535(2001)；Katso等,Annu.Rev.CellDev.Biol.17：615(2001))。在两种1类PI3K中，1A类PI3K是由催化p110亚基(α,β,δ亚型)组成型连接调节亚基构成的异二聚体，调节亚基可以是p85α、p55α、p50α、p85β或p55γ。1B类亚组有一个家族成员，即由催化p110γ亚基连接调节亚基p101或p84两者之一构成的异二聚体(Fruman等,AnnuRev.Biochem.67：481(1998)；Suire等,Curr.Biol.15：566(2005))。p85/55/50亚基的模块结构域包括Src同源(SH2)结构域，其结合已活化受体和胞质酪氨酸激酶上特定序列背景中的磷酸酪氨酸残基，引起1A类PI3K活化和定位。1B类PI3K通过G蛋白偶联受体直接活化，所述受体结合肽和非肽配体的多样性库(Stephens等,Cell89：105(1997))；Katso等,Annu.Rev.CellDev.Biol.17：615-675(2001))。因此，所得I类PI3K的磷脂产物连接上游受体与下游细胞活性，包括增殖、存活、趋化性、细胞运输、移动、代谢、炎症和过敏反应、转录与翻译(Cantley等,Cell64：281(1991)；Escobedo和Williams,Nature335：85(1988)；Fantl等,Cell69：413(1992))。PI3K抑制剂是治疗人类多种病症的有用治疗化合物。PI3K异常调节是人类癌症中最常见的事件之一且显示在多个水平发生。肿瘤抑制基因PTEN在肌醇环3’位使磷脂酰肌醇脱磷酸且由此拮抗PI3K活性，其在多种肿瘤中功能性缺失。在其它肿瘤中，p110α同种型PIK3CA和Akt的基因得到扩增，数种人类癌症中显示其基因产物的蛋白表达提高。此外，已记载一些人类癌症中用于上调p85-p110复合体的p85α的突变和易位。最后，在多样化的人类癌症中，激活下游信号传导通路的PIK3CA体细胞错义突变以显著频率被描述(Kang等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA102：802(2005)；Samuels等,Science304：554(2004)；Samuels等,CancerCell7：561-573(2005))。这些观察显示磷脂酰肌醇3-激酶和此信号通路的上游及下游组分的失调是与人类癌症和增殖性疾病相关的最常见失调之一(Parsons等,Nature436：792(2005)；Hennessey等,NatureRev.DrugDis.4：988-1004(2005))。在过去的几十年中，许多国家的乳腺癌发病率迅速上升(Minami2004,Sim2006,Yoo2006,Matsuno2007)。已开发了数种重要的激素疗法，但对于许多乳腺癌类型，包括例如绝经前转移性乳腺癌，激素疗法仍没有取得重大改进。根据最新NCNN指南和ESMO指南，用于绝经前转移性乳腺癌的一线激素疗法是它莫西芬和/或卵巢切除或抑制疗法(NCNN指南2013,Cardoso2012)。它莫西芬伴以卵巢切除仍是优选疗法。因此，尽管癌症患者有多种治疗选择，但仍亟需有效且安全的治疗剂以治疗癌症并需要其在联合疗法中的优选应用。化合物5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺和(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)是选择性抑制磷脂酰肌醇-3-激酶活性的新化合物。认为这些特定的PI3K抑制剂在与戈那瑞林激动剂联用时具有极有益的相互作用(如协同)和/或提高的抗增殖活性，尤其是与抗雌激素试剂进一步联合时。因此，本专利技术的一个目的是提供改善癌症治疗的药物。
技术实现思路
本专利技术涉及包括以下的药物组合：(a)磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂，选自5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)，或其任何药学上可接受盐，和(b)戈那瑞林激动剂，以及可任选的(c)抗雌激素试剂，特定用于分开、同时或依序应用以治疗或预防癌症。在一个优选实施方式中，本专利技术涉及包括以下的药物组合：(a)PI3K抑制剂，选自化合物A、化合物B或其任何药学上可接受盐，和(b)戈舍瑞林或其任何药学上可接受盐，特定用于治疗或预防激素受体阳性乳腺癌。在一个优选实施方式中，本专利技术涉及包括以下的药物组合：(a)PI3K抑制剂，选自化合物A、化合物B或其任何药学上可接受盐，和(b)戈舍瑞林或其任何药学上可接受盐，和(c)它莫西芬或其任何药学上可接受盐，特定用于治疗或预防激素受体阳性乳腺癌。在另一个实施方式中，本专利技术涉及在对象中治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的本专利技术组合。在另一个实施方式中，本专利技术涉及本专利技术组合在制备治疗或预防癌症的药物组合物或药物中的应用。在另一个实施方式中，本专利技术涉及本专利技术组合在治疗或预防癌症中的应用。在另一个实施方式中，本专利技术涉及药物组合物或联合制剂，包括在治疗上共同有效抵御癌症的一定量的本专利技术组合以及可任选的至少一种药学上可接受载体。在另一个实施方式中，本专利技术涉及包括以下的联合制剂：(a)一个或多个剂量单位的选自化合物A、化合物B或其任何药学上可接受盐的PI3K抑制剂，和(b)一个或多个剂量单位的戈那瑞林激动剂，和可任选的(c)一个或多个剂量单位的抗雌激素试剂，用于治疗或预防癌症。在另一个实施方式中，本专利技术提供商业包装件，包括作为活性成分的本专利技术组合以及针对向所需患者同时、分开或依序施用所述组合的说明书，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合，所述组合包括：(a)磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂，选自5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何药学上可接受盐，(b)戈那瑞林激动剂，以及可任选的(c)抗雌激素试剂。/n

【技术特征摘要】
20140115 EP 14305057.31.一种药物组合，所述组合包括：(a)磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂，选自5-(2,6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)或其任何药学上可接受盐，(b)戈那瑞林激动剂，以及可任选的(c)抗雌激素试剂。


2.如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述戈那瑞林激动剂选自阿巴瑞克、戈舍瑞林、布舍瑞林或其任何药学上可接受盐。


3.如权利要求2所述的药物组合，其特征在于，所述戈那瑞林激动剂是醋酸戈舍瑞林。


4.如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述抗雌激素试剂选自它莫西芬、氟维司群、雷洛昔芬、盐酸雷洛昔芬或其任何药学上可接受盐。


5.如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述抗雌激素试剂是它莫西芬或其任何药学上可接受盐。


6.如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述戈那瑞林激动剂是醋酸戈舍瑞林且所述抗雌激素试剂是它莫西芬或其任何药学上可接受盐。


7.如权利要求1-6中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述组合用于同时、分开或依序应用以治疗或预防癌症。


8.如权利要求7所述的药物组合，其特征在于，所述癌选自良性或恶性乳腺癌、肺癌、支气管癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、甲状腺癌、肝癌和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠癌、胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑素瘤、肾癌和肾盂癌、肾上腺癌、膀胱癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、食管癌、脑癌、头颈癌、小肠癌、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、结肠绒毛腺瘤、肿瘤、具有上皮特性的肿瘤和其组合。


9.如权利要求8所述的药物组合，其特征在于，所述癌是激素受体阳性乳腺癌。


10.如权利要求1-6中任一项所述的药物组合在制备治疗或预防癌症的药物组合物或药物中的应用。


11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述癌是激素受体阳...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·希拉瓦特，C·马萨克斯，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH