【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环化合物
本专利技术涉及新型杂环化合物及其用途。
技术介绍
以基于对病情相关蛋白质的减少的治疗为目的，尝试过利用E3连接酶来诱导靶蛋白的泛素化和蛋白酶体分解的化合物(有时称作ProteolysisTargetingChimeras(PROTAC(注册商标)或SpecificandNongeneticIAP-dependentProteinEraser(SNIPER)等。)的开发(非专利文献1～9)。例如，作为与E3连接酶结合的配体，可以将SFC配体、VHL配体、CRBN配体、IAP配体、MDM2配体等用于本用途，提出过将靶蛋白设为Met-AP2、ER、AR、BRD4、TKB1、ERRα、cMyc、BET、FKBP、RIPK2、BTK、PLK1、JNK、EZH2、HER3、EGFR、ABL、JAK2、IRAK3、GAK、TEC、AURKA、JNK2、AKT2、BCL2、MCl-1、Ras、ABL、PDE4、ALK、B-Raf、RTK、Tau、FLT3、VHL、TNIK、ASH1L、SALL4、IRAK4、HMGCR、GR、MDM2、TBK等的化合物(专利文献1～98)。凋亡蛋白抑制因子(InhibitorofApoptosisProtein，IAP)是通过与胱天蛋白酶(caspase)直接结合并抑制其功能来抑制凋亡的蛋白质组。IAP被鉴定为作为共同结构具有BaculovirusIAPrepeat(BIR)结构域的蛋白质，报告过XIAP、cIAP1、cIAP2、ML-IAP、ILP-2等。它们的大部分被作为具有...
【技术保护点】
1.一种下述式I所示的化合物或其盐：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180731 JP 2018-1443081.一种下述式I所示的化合物或其盐：
式I中，A表示与IAP结合的物质的片段结构，B表示取代基、或任选经由连接体结合有具有功能的化合物或抗体的含氮芳香族杂环基，R01、R02、R03、R04、R05、R06、R07及R08各自独立地表示氢原子或任选相互形成环的C1-6烷基。
2.一种下述式I所示的化合物或其盐：
式I中的R01、R02、R03、R04、R05、R06、R07及R08各自独立地表示氢原子或任选相互形成环的C1-6烷基，
A表示式AI所示的基团或式AII所示的基团：
式AI中，
m表示0～2，
n表示0～2，
V表示任选被卤代的C1-3烷基，
W表示亚甲基；二氟亚甲基；O；S；SO；SO2；NR，此处，R表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、或C1-6烷基磺酰基；亚氨基；或式L1：N-L11-L12-L13-L14-L15-L16-L17-R1，
式L1中的L11、L12、L13、L14、L15、L16以及L17各自独立地表示键合端、氧原子、硫原子、C1-6亚烷基、C3-10亚环烷基、羰基、任选由C1-6烷基取代的亚氨基、亚乙炔基、任选由C1-6烷基取代的亚乙烯基、C3-10亚环烯基、亚苯基、亚噻唑基、任选由氟原子取代的亚吡咯烷基、任选由氟原子取代的亚氮杂环丁烷基、式-SO2-、式-CH2CH2O-、式-OCH2CH2-、式-COCH2-、式-CH2CO-、式-CO2-、式-OCO-、式-COCHR101NR102-、式-OCH2CHR103NR104-、式-NR105CHR106CO-、式-NR107CO-、式-CONR108-、式-SO2NR109-、式-NR110SO2-或式-NR111CHR112CH2O-，上述式中的R101、R103、R106以及R112各自独立地表示氢原子、C1-6烷基、3-胍基丙基、氨基甲酰基甲基、羧基甲基、巯基甲基、2-氨基甲酰基乙基、2-羧基乙基、咪唑-4-基甲基、4-氨基丁基、2-甲硫基乙基、苄基、羟基甲基、1-羟基乙基、吲哚-3-基甲基、4-羟基苯基甲基或吡啶基甲基，R102、R104、R105、R107、R108、R109、R110以及R111各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，
R1表示氢原子、甲基、苄基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、叠氮基、作为GSK3α/β及GCN2的配体的式II所示的基团、作为BRD的配体的式III所示的基团、作为ABL、BCR-ABL、SRC、KIT、DDR、TEC、EPH-A2、PDGFR等的配体的式IV所示的基团、或作为XIAP的配体的Smac肽模拟物化合物：
式II中的Ar1表示任选被取代的C6-14芳基或任选被取代的芳香族杂环基，
Ar2表示由任选被取代的C6-14芳基或任选被取代的芳香族杂环基衍生的2价的基团，
m表示0～1的任意整数，
R09表示氢原子或C1-3烷基；
式AII中，
X表示氧原子；或式-NR21-，式-NR21-中的R21表示氢原子、或C1-6烷基，
U表示氢原子；C1-6烷基；或式L2：-(CH2)n-Y-L21-L22-L23-L24-L25-L26-L27-R2，
式L2中的
n表示0～3的任意整数，
Y表示氧原子或式-NR22-，式-NR22-中的R22表示氢原子、或C1-6烷基，且任选与所述的R21一起形成环，
L21、L22、L23、L24、L25、L26以及L27各自独立地表示键合端、氧原子、硫原子、任选与R21形成环的C1-6亚烷基、C3-10亚环烷基、羰基、任选由C1-6烷基取代的亚氨基、亚乙炔基、任选由C1-6烷基取代的亚乙烯基、C3-10亚环烯基、亚苯基、亚噻唑基、任选由氟原子取代的亚吡咯烷基、任选由氟原子取代的亚氮杂环丁烷基、式-SO2-、式-CH2CH2O-、式-OCH2CH2-、式-COCH2-、式-CH2CO-、式-CO2-、式-OCO-、式-COCHR201NR202-、式-OCH2CHR203NR204-、式-NR205CHR206CO-、式-NR207CO-、式-CONR208-、式-SO2NR209-、式-NR210SO2-或式-NR211CHR212CH2O-，上述式中的R201、R203、R206以及R212各自独立地表示氢原子、C1-6烷基、3-胍基丙基、氨基甲酰基甲基、羧基甲基、巯基甲基、2-氨基甲酰基乙基、2-羧基乙基、咪唑-4-基甲基、4-氨基丁基、2-甲硫基乙基、苄基、羟基甲基、1-羟基乙基、吲哚-3-基甲基、4-羟基苯基甲基或吡啶基甲基，R202、R204、R205、R207、R208、R209、R210以及R211各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，
R2表示氢原子、甲基、苄基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、叠氮基、作为GSK3α/β及GCN2的配体的式II所示的基团、作为BRD的配体的式III所示的基团、作为ABL、BCR-ABL、SRC、KIT、DDR、TEC、EPH-A2、PDGFR等的配体的式IV所示的基团、或作为XIAP的配体的Smac肽模拟物化合物：
式II中的Ar1表示任选被取代的C6-14芳基或任选被取代的芳香族杂环基，
Ar2表示由任选被取代的C6-14芳基或任选被取代的芳香族杂环基衍生的2价的基团，
m表示0～1的任意整数，
R09表示氢原子或C1-3烷基；
B表示下述式B′中的任意者所示的基团、或者任选由
卤素原子、C3-10环烷基、任选被卤代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、由C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基、或由C1-6烷氧基-羰基取代的乙烯基中的任意者取代的吡唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、7-氮杂吲哚基、吲嗪基、1-氮杂吲嗪基、3-氮杂吲嗪基或1，3-二氮杂吲嗪基，
B′：
式B′中，R各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或式L3：-Z-L31-L32-L33-L34-L35-L36-L37-R3，其中，在键合于N的R的情况下，不为卤素原子以及C1-6烷氧基，另外没有2个以上的R同时为式L3的情况，
式L3中，
Z表示氧原子、羰基、C1-6亚烷基、C3-10亚环烷基、式-NR31-、式-CONR32-、式-NR33CO-、式-SO2NR34-或式-NR35SO2-，上述式中的R31、R32、R33、R34以及R35各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，
L31、L32、L33、L34、L35、L36以及L37各自独立地表示键合端、氧原子、硫原子、C1-6亚烷基、C3-10亚环烷基、羰基、任选由C1-6烷基取代的亚氨基、亚乙炔基、任选由C1-6烷基取代的亚乙烯基、C3-10亚环烯基、亚苯基、亚噻唑基、任选由氟原子取代的亚吡咯烷基、任选由氟原子取代的亚氮杂环丁烷基、式-SO2-、式-CH2CH2O-、式-OCH2CH2-、式-COCH2-、式-CH2CO-、式-CO2-、式-OCO-、式-COCHR301NR302-、式-OCH2CHR303NR304-、式-NR305CHR306CO-、式-NR307CO-、式-CONR308-、式-SO2NR309-、式-NR310SO2-或式-NR311CHR312CH2O-，上述式中的R301、R303、R306以及R312各自独立地表示氢原子、C1-6烷基、3-胍基丙基、氨基甲酰基甲基、羧基甲基、巯基甲基、2-氨基甲酰基乙基、2-羧基乙基、咪唑-4-基甲基、4-氨基丁基、2-甲硫基乙基、苄基、羟基甲基、1-羟基乙基、吲哚-3-基甲基、4-羟基苯基甲基或吡啶基甲基，R302、R304、R305、R307、R308、R309、R310以及R311各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，
R3表示氢原子、甲基、苄基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、叠氮基、作为GSK3α/β及GCN2的配体的式II所示的基团、作为BRD的配体的式III所示的基团、作为ABL、BCR-ABL、SRC、KIT、DDR、TEC、EPH-A2、PDGFR等的配体的式IV所示的基团、或作为XIAP的配体的Smac肽模拟物化合物：
式II中的Ar1表示任选被取代的C6-14芳基或任选被取代的芳香族杂环基，
Ar2表示由任选被取代的C6-14芳基或任选被取代的芳香族杂环基衍生的2价的基团，
m表示0～1的任意整数，
R09表示氢原子或C1-3烷基；
3.根据权利要求2所述的化合物或其盐，其中，
所述A为式AI-1：
式AI-1中，
V表示任选被卤代的C1-3烷基，
W表示亚甲基；二氟亚甲基；O；S；SO；SO2；NR，此处，R表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、或C1-6烷基磺酰基；亚氨基；或式L1：N-L11-L12-L13-L14-L15-L16-L17-R1，式L1中的L11、L12、L13、L14、L15、L16、L17以及R1表示与上文相同的定义。
4.根据权利要求2或3所述的化合物或其盐，其中，
所述B为式B-1：
式B-1中的
R31、R32、R33各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
R35及R36各自独立地表示氢原子；卤素原子；或式L3：-Z-L31-L32-L33-L34-L35-L36-L37-R3，式L3中，Z、L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37以及R3表示与上文相同的定义，
R34表示氢原子；或式L3：-Z-L31-L32-L33-L34-L35-L36-L37-R3，式L3中，Z、L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37以及R3表示与上文相同的定义，
其中，没有R34、R35及R36的2个以上同时为式L3的情况。
5.根据权利要求2或3所述的化合物或其盐，其中，
所述B以式B-2表示：
式B-2中，
R41、R42、R43、R44、R45各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
R表示氢原子或式L3：-Z-L31-L32-L33-L34-L35-L3...
【专利技术属性】
技术研发人员：富成祐介，远又庆英，蒲香苗，北本直美，
申请(专利权)人：日商泛美克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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