一种水化环磷酰胺冻干组合物的方法及其产品技术

一种冻干环磷酰胺组合物的水化方法及其制备得到的组合物和制剂。该水化方法包括：(a)提供含有环磷酰胺以及任选存在的药学上可接受的辅料的水溶液；(b)将所述溶液冷冻干燥以获得冻干组合物；(c)使用液态水将所述冻干组合物水化，即得。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种水化环磷酰胺冻干组合物的方法及其产品本申请要求2018年8月3日提交的题为“环磷酰胺冻干组合物的水化方法及其产品”的第201810875707.5号中国申请，以及2018年11月16日提交的题为“一种水化环磷酰胺冻干组合物的方法及其产品”的第201811367499.4号中国申请的优先权，该中国申请的内容整体援引加入本文。
本专利技术涉及药物制剂领域，具体地涉及一种环磷酰胺冻干组合物的水化方法及其产品。
技术介绍
在药物制剂领域中，药物活性成分的稳定性是非常重要的考量。药物制剂的稳定性通常受各种因素的影响，包括水分含量。对于许多药物活性成分及其药物制剂而言，水分含量并非越低越好，而是有一定的范围要求。以环磷酰胺(Cyclophosphamide,CPP)为例，其有多种水合物或无水合物存在形式。其中，无水合物当处于25℃以上或低相对湿度条件下时，非常不稳定。但当处于相对湿度为20-30％RH或更高的环境中时，无水合物会逐渐吸收水分形成一水合物。虽然一水合物为稳定形式，但处于干燥环境中(例如，相对湿度低于约20％)，一水合物会开始失去结晶水。因此，环磷酰胺不太稳定，保持一定的水分含量对保持药物活性成分的稳定性十分必要。而且，在商业化生产过程中，通过控制冻干工艺，使所有冻干瓶中CPP中结晶水含量保持均一非常困难，这些会导致一些商业生产问题。US 4,537,883和US 5,413,995公开了多种CPP冻干产品，将含有CPP和辅料的溶液冻干后，再将冻干组合物进行水化，其中水化方法包括1)完成冷冻干燥后，在常压室温条件下的冻干室中通入相对湿度为80％的无菌空气和/或氮气至获得水分含量在一定范围的CPP冻干产品；或者2)向减压室温条件下的冻干室中通入无菌水蒸气至获得水分含量在一定范围的CPP冻干产品。US 4,659,699公开了一种两步法制备CPP冻干产品的方法，其中的水化方法包括：利用喷嘴向冻干室中喷入足够的水蒸气，使得冻干室的相对湿度高于75％；持续喷入水蒸气5min-2h，使得冻干室的相对湿度保持约85％直至冻干组合物吸收足够的水分，从而获得水分含量在一定范围的CPP冻干产品。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种冻干环磷酰胺组合物的水化方法或者说一种制备水化的环磷酰胺冻干组合物的方法。在一方面，本专利技术涉及一种水化环磷酰胺冻干组合物的方法，其包括：(a)提供含有环磷酰胺以及任选存在的药学上可接受的辅料的水溶液；(b)将所述溶液冷冻干燥以获得冻干组合物；和(c)使用液态水将所述冻干组合物进行水化，从而获得水化的环磷酰胺冻干组合物。在一实施方案中，步骤(a)中的环磷酰胺为水合物、无水合物或其混合物的形式，优选环磷酰胺一水合物。在另一实施方案中，相对于冻干组合物的重量，步骤(b)中获得的冻干组合物的水分含量不高于约5％，优选不高于约4％，更优选不高于约3％，最优选不高于约2％。在一实施方案中，步骤(c)中所用的液态水为纯水或水溶液的形式。在又一实施方案中，步骤(c)中的水溶液优选为在室温下的相对湿度值为40-100％RH的水溶液。其实例可以为含有选自强酸、强碱、无机盐、甘油和药学上可接受的辅料中的一种或多种的水溶液，优选含有甘油或无机盐的水溶液。在一个优选的实施方案中，所述含有强酸的水溶液为含有硫酸的水溶液。在一个优选的实施方案中，所述含有强碱的水溶液为含有氢氧化钾或氢氧化钠的水溶液。在一个优选的实施方案中，所述含甘油的水溶液中甘油的浓度可以根据所需要的相对湿度进行调节，可以为基于水溶液总重量的0-100重量％存在，例如可以为10重量％、20重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％或100重量％的浓度。优选为20-60重量％，更优选为30-50重量％，特别是35-45重量％，尤其是40重量％。在一个优选的实施方案中，所述含有无机盐的水溶液为选自含有阴离子的钠盐、钾盐、锂盐、镁盐、钙盐、铵盐、铯盐、钴盐和锶盐中的一种或多种的水溶液，优选为选自含有氟化铯、溴化锂、溴化锌、氯化锂、溴化钙、碘化锂、醋酸钾、氟化钾、氯化镁、碘化钠、碳酸钾、硝酸钾、溴化钠、氯化钴、碘化钾、氯化锶、硝酸钠、氯化钠、氯化铵、溴化钾、硫酸铵、氯化钾、硝酸锶、硝酸钾、硫酸钾、铬酸钾、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、枸橼酸钠、枸橼酸钾中的一种或多种的水溶液，更优选为选自含有氟化铯、溴化锂、氯化锂、醋酸钾、氯化镁、碳酸钾、溴化钠、碘化钾、氯化钠、氯化钾和硫酸钾中一种或多种的水溶液。在一个优选的实施方案中，所述含无机盐的水溶液中无机盐的浓度可以根据所需要的相对湿度进行调节，可以为0-100％饱和度的浓度，例如可以为5％饱和度、10％饱和度、20％饱和度、30％饱和度、40％饱和度、50％饱和度、60％饱和度、70％饱和度、80％饱和度、90％饱和度或100％饱和度的浓度。在一个优选的实施方案中，所述含有药学上可接受的辅料的水溶液为选自含有糖类、有机溶剂类、表面活性剂类中的一种或多种的水溶液。在上述方面的一优选实施方案中，相对于水化的冻干环磷酰胺组合物的重量，步骤(c)中获得的水化的冻干环磷酰胺组合物中的水分含量为约2-7％，优选约3-6％，更优选约3.7-5.5％，特别是约3.5-5.5％。在一可选实施方案中，相对于环磷酰胺一水合物的重量，步骤(c)中获得的水化的冻干环磷酰胺组合物的水分含量为约4-12％，优选约5-10％，更优选约6-9％。在另一方面，本专利技术还涉及一种水化的冻干环磷酰胺组合物，其通过本专利技术的水化方法获得。在一实施方案中，相对于水化的组合物的重量，所述水化组合物中的水分含量为约2-7％，优选约3-6％，更优选约3.7-5.5％，如约3.5-5.5％。在一可选实施方案中，基于环磷酰胺一水合物的重量，所述水化的冻干环磷酰胺组合物中的水分含量为约4-12％，优选约5-10％，更优选约6-9％。附图说明图1描述了通过本专利技术的实施例制备的β-甘露醇、δ-甘露醇、CPP一水合物和水化的CPP冻干组合物的叠加XRD图谱。图2为采用纯水水化的CPP冻干组合物的晶型的XRD图谱。图3为采用氯化钠溶液(70％)水化的CPP冻干组合物的XRD图谱。图4为采用甘油溶液(40％)水化的CPP冻干组合物的XRD图谱。具体实施方式以下将对本专利技术进一步详细说明，应理解，所述用语旨在描述目的，而非限制本专利技术。定义除非另有说明，本文使用的所述技术和科学术语具有与本专利技术所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当以范围、优选范围、或者优选的数值上限以及优选的数值下限的形式表述某个量、浓度或其他值或参数的时候，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围，而不考虑该范围是否具体揭示。除非另有本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种冻干环磷酰胺组合物的水化方法，其包括：/n(a)提供含有环磷酰胺以及任选存在的药学上可接受的辅料的水溶液；/n(b)将所述溶液冷冻干燥以获得冻干组合物；和/n(c)使用液态水将所述冻干组合物水化，从而获得水化的冻干环磷酰胺组合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180803 CN 2018108757075;20181116 CN 201811367499一种冻干环磷酰胺组合物的水化方法，其包括：
(a)提供含有环磷酰胺以及任选存在的药学上可接受的辅料的水溶液；
(b)将所述溶液冷冻干燥以获得冻干组合物；和
(c)使用液态水将所述冻干组合物水化，从而获得水化的冻干环磷酰胺组合物。


权利要求1的方法，其中
步骤(a)中的环磷酰胺为水合物、无水合物或其混合物的形式，优选环磷酰胺一水合物。


权利要求1或2的方法，其中，
步骤(a)中的药学上可接受的辅料为糖类、羧酸类、氨基酸类、缓冲盐中的一种或多种，优选糖类如甘露醇。


权利要求1-3中任一项的方法，其中
相对于环磷酰胺一水合物的重量，步骤(b)中获得的冻干组合物的水分含量为不高于约9％，优选不高于约7％，更优选不高于约5.5％。


权利要求1-4中任一项的方法，其中所述液态水为纯水或水溶液的形式。


权利要求5的方法，其中所述液态水为水溶液的形式，所述水溶液包含选自强酸、强碱、无机盐、甘油、和药学上可接受的辅料中的一种或多种，优选含有甘油或无机盐。


权利要求6的方法，其中
所述水溶液为含有甘油的水溶液，其中甘油的浓度为0-100％，优选为20％-60％，更优选为30％-50％，特别是35％-45％，最优选40％；或者
所述水溶液为含有无机盐的水溶液，其含有阴离子的钠盐、钾盐、锂盐、镁盐、钙盐、铵盐、铯盐、钴盐和锶盐中的一种或多种，优选为含有氟化铯、溴化锂、溴化锌、氯化锂、溴化钙、碘化锂、醋酸钾、氟化钾、氯化镁、碘化钠、碳酸钾、硝酸钾、溴化钠、氯化钴、碘化钾、氯化锶、硝酸钠、氯化钠、氯化铵、溴化钾、硫酸铵、氯化钾、硝酸锶、硝酸钾、硫酸钾、铬酸钾、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、枸橼酸钠、枸橼酸钾中的一种或多种，更优选含有氟化铯、溴化锂、氯化锂、醋酸钾、氯化镁、碳酸钾、溴化钠、碘化钾、氯化钠、氯化钾和硫酸钾中的一种或多种的水溶液，优选地，所述无机盐的浓度为0-100％饱和度的浓度；或者所述水溶液为70％饱和度的氯化钠溶液；或者
水化步骤(c)中的相对湿度为约60-约98％。


权利要求1-7中任一项的方法，其中
在常压或微负压下进行水化，所述微负压为约10-90kPa，优选约30-70kPa，更优选约40-60kPa。


权利要求1-8中任一项的方法，其中，
相对于环磷酰胺一水合物的重量，步骤(c)中获得的水化的冻干环磷酰胺组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：俞洪珍，李自强，万建胜，盛小茜，
申请(专利权)人：上海宣泰医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31