测定非洛地平缓释片体外溶出的方法技术

本发明专利技术属于药物分析技术领域，公开一种测定非洛地平缓释片体外溶出的方法，将非洛地平缓释片利用二室模型实验装置进行溶出，溶出介质为0.3%十二烷基硫酸钠的pH 6.8磷酸盐缓冲液，将非洛地平缓释片置于转篮中，转篮的转速为100 rpm，溶出液经滤膜过滤后持续提取溶出液，溶出液的提取速度与溶出介质的补充速度均为5~12 mL/min测定溶出液中非洛地平的浓度，直至非洛地平缓释片溶出完成；采用高效液相测定溶出液中在不同时间点的非洛地平的平均溶出浓度。本发明专利技术体外溶出方法通过模拟体内吸收过程，保证体外溶出实验的准确性，实现体外溶出实验测定的溶出曲线与体内吸收过程一致，为实现良好预测人体生物等效性提供保障。

【技术实现步骤摘要】
测定非洛地平缓释片体外溶出的方法
本专利技术涉及药物分析
，具体涉及一种测定非洛地平缓释片体外溶出的方法。
技术介绍
目前体外溶出实验被认为可以预估体内溶出行为和吸收情况，但是，人体内环境复杂，容易造成制剂间体外溶出行为相似而体内BE不等效的现象，给企业研发进展带来阻碍，也带来经济负担。非洛地平，化学名称为2,6-二甲基-4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯，分子式为C18H19Cl2NO4，是一种选择性钙离子拮抗药，具有较好的降压作用。非洛地平的降压机理主要是通过抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流，选择性扩张小动脉，同时在治疗剂量范围内对心肌收缩力和心脏传导无直接作用，对静脉平滑肌和肾上腺素血管张力无影响，故不易引起体位性低血压。同时，非洛地平的价格便宜、安全性高也使其成为最常用的降压药物之一。作为众多难溶性药物中的一员，非洛地平同样存在由低溶解度引起的生物利用度低，药效受到影响的问题。常规溶出模式有篮法或浆法，存在诸多结构和性能方面的缺陷，无法全面模拟体内的药物溶出/吸收过程，使得溶出检查仅仅作为药物体外控制的一种质量手段，无法与体内的实际情况相关联。传统的溶出方法是封闭的溶出系统模式，无法实现模拟体内胃肠道蠕动和流体动力学等生理条件；介质体积和溶出介质类型如果不合理，容易出现与体内情况不符合，进而对于药物制剂溶出的区分度不够明显，不能真实地反映体内实际的溶出行为。基于不同剂型和不同规格的非洛地平，在体外溶出过程中，有必要选择合适的方法，以期恰当地模拟药物的溶出/吸收机理，为良好预测人体生物等效性提供参考。中国专利申请CN201510155510.0公开了一种非洛地平缓释片及其制备工艺，通过非洛地平片的质量检测实验，采用浆板法进行溶出度检测，不能真实反映体内实际的溶出行为，具有一定的局限性。因此，开发一种模拟体内吸收的体外溶出方法，对于医药企业来说具有重要的意义。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术的目的在于提供一种测定非洛地平缓释片体外溶出的方法，通过模拟体内溶出和吸收的动态持续过程，测定非洛地平缓释片溶出浓度，进而实现良好预测人体生物等效性。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一方面，本专利技术提供一种测定非洛地平缓释片体外溶出的方法，将非洛地平缓释片利用模拟难溶性口服药物制剂体内溶出和跨膜吸收过程的二室模型实验装置进行溶出，具体步骤为：1）溶出介质经进液泵作用进入多孔滤膜杯，待多孔滤膜杯和外室溶出杯中溶出介质体积相同时，开启出液泵，进液泵和出液泵的工作频率一致，保持溶出介质的总体积不变；溶出介质为0.1~0.5%十二烷基硫酸钠的pH6.8磷酸盐缓冲液，多孔滤膜杯外包覆的滤膜孔径为0.45μm；2）将非洛地平缓释片置于转篮中，转篮的转速为50~300rpm，溶出液经滤膜过滤后持续提取溶出液，溶出液的提取速度与溶出介质的补充速度均为5~12mL/min，在固定的时间点测定溶出液中非洛地平的浓度，直至非洛地平缓释片溶出完成；3）采用高效液相测定溶出液中在不同时间点的非洛地平的平均溶出浓度，将对应时间点和非洛地平的平均溶出浓度，得到非洛地平的平均溶出浓度和溶出时间之间的平均微分溶出曲线图，根据微分溶出关系得到累积溶出质量分数与溶出时间之间的累积溶出曲线图。进一步地，所述溶出介质为0.1%、0.15%、0.2%、0.3%、0.5%十二烷基硫酸钠的pH6.8磷酸盐缓冲液。其中0.1~0.5%十二烷基硫酸钠的pH6.8磷酸盐缓冲液，是指1000mL磷酸盐缓冲液中含有1~5g十二烷基硫酸钠。通过实验证明，使用合适的溶出介质进行体外溶出实验，获得的体外溶出曲线区分度较好，能适度区分受试制剂与参比制剂的质量优劣和工艺差异，稳定性高，满足要求，在进行溶出曲线测定时，测定结果可重现。进一步地，所述溶出液中非洛地平的浓度采用高效液相测定，具体过程为：将溶出液进行离心处理后，精密量取20μL，注入高效液相色谱仪中，记录色谱图，计算对应的非洛地平的浓度；所述离心处理条件为：2号转子，4000rpm，5min。进一步地，高效液相仪的色谱条件：C18（20-H046）；流动相：甲醇-乙腈-超纯水=体积比（5:3:2）；流速：1mL/min；波长：238nm；进样量：20μL；柱温：35℃。根据非洛地平缓释片的微分溶出数据，得到其累积溶出分数与溶出时间之间的累积溶出关系的计算公式为：其中，Fdis为所述参比制剂或所述试验制剂在ti时刻的累积溶出质量分数，n为总采样数量，i为1到n之间的整数，ti为第i个溶出样品对应的溶出时间，ti-1为第i-1个溶出样品对应的溶出时间，Ci为第i个溶出样品的浓度，Ci-1为第i-1个溶出样品的浓度，Flowrate为溶媒的流速，dosage为药物制剂的剂量。进一步地，所述非洛地平缓释片包括参比制剂和受试制剂，采用相似因子法，利用非洛地平缓释片的参比制剂和受试制剂的平均溶出浓度数据，计算相似因子f2，所述相似因子f2用于比较非洛地平缓释片的参比制剂溶出曲线和受试制剂溶出曲线的相似性；利用相似因子f2的值判断相似性时，相似因子f2大于或等于50时，非洛地平缓释片的参比制剂和受试制剂的溶出度曲线相似，相似因子f2小于50时，非洛地平缓释片的参比制剂和受试制剂的溶出度曲线不相似。根据所述参比制剂的累积溶出关系及所述受试制剂的累积溶出关系，得到所述参比制剂的累积溶出关系及所述受试制剂的累积溶出关系之间的相似因子的计算公式为：其中，f2T为所述参比制剂的累积溶出关系及所述受试制剂的累积溶出关系之间的相似因子，n为总采样数量，i为1到n之间的整数，FTdis为受试制剂在第i个溶出样品对应的溶出时间时的累积溶出质量分数，FRdis为参比制剂在第i个溶出样品对应的溶出时间时的累积溶出质量分数。进一步地，所述溶出介质的温度控制在（37±0.5）℃。通过实验证明，溶出介质的温度使得非洛地平具有较高的稳定性，同时也利于模拟人体内温度，测得的溶出曲线更接近体内吸收的趋势。进一步地，所述溶出液的提取速度与溶出介质的补充速度为5mL/min、6mL/min、8mL/min、10mL/min或12mL/min。进一步地，所述转篮的转速为50~100rpm。优选地，所述转篮的转速为100rpm。在该转速条件下，溶出度高，不会出现水动力学紊乱。进一步地，所述固定的时间点为5、10、20、30、45、60、90、120、150、180、210、240min等等，直至非洛地平缓释片溶出完成。所述非洛地平缓释片在240min，完全溶出，在转篮中没有残留物，大大提升缓释片溶出的质量可控性和溶出度的稳定性。进一步地，所述模拟难溶性口服药物制剂体内溶出和跨膜吸收过程的二室模型实验装置在专利CN201920858418.4中公开。进一步地，所述非洛地平缓释片的规格为5mg。与现有技术相比，本专利技术具有如下的有益效果：本专利技术采用模本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种测定非洛地平缓释片体外溶出的方法，其特征在于，将非洛地平缓释片利用模拟难溶性口服药物制剂体内溶出和跨膜吸收过程的二室模型实验装置进行溶出，具体步骤为：/n1）溶出介质经进液泵作用进入多孔滤膜杯，待多孔滤膜杯和外室溶出杯中溶出介质体积相同时，开启出液泵，进液泵和出液泵的工作频率一致，保持溶出介质的总体积不变；溶出介质为0.1~0.5%十二烷基硫酸钠的pH 6.8磷酸盐缓冲液，多孔滤膜杯外包覆的滤膜孔径为0.45 μm；/n2）将非洛地平缓释片置于转篮中，转篮的转速为50~300 rpm，溶出液经滤膜过滤后持续提取溶出液，溶出液的提取速度与溶出介质的补充速度均为5~12 mL/min，在固定的时间点测定溶出液中非洛地平的浓度，直至非洛地平缓释片溶出完成；/n3）采用高效液相测定溶出液中在不同时间点的非洛地平的平均溶出浓度，将对应时间点和非洛地平的平均溶出浓度，得到非洛地平的平均溶出浓度和溶出时间之间的平均微分溶出曲线图，根据微分溶出关系得到累积溶出质量分数与溶出时间之间的累积溶出曲线图。/n

【技术特征摘要】
1.一种测定非洛地平缓释片体外溶出的方法，其特征在于，将非洛地平缓释片利用模拟难溶性口服药物制剂体内溶出和跨膜吸收过程的二室模型实验装置进行溶出，具体步骤为：
1）溶出介质经进液泵作用进入多孔滤膜杯，待多孔滤膜杯和外室溶出杯中溶出介质体积相同时，开启出液泵，进液泵和出液泵的工作频率一致，保持溶出介质的总体积不变；溶出介质为0.1~0.5%十二烷基硫酸钠的pH6.8磷酸盐缓冲液，多孔滤膜杯外包覆的滤膜孔径为0.45μm；
2）将非洛地平缓释片置于转篮中，转篮的转速为50~300rpm，溶出液经滤膜过滤后持续提取溶出液，溶出液的提取速度与溶出介质的补充速度均为5~12mL/min，在固定的时间点测定溶出液中非洛地平的浓度，直至非洛地平缓释片溶出完成；
3）采用高效液相测定溶出液中在不同时间点的非洛地平的平均溶出浓度，将对应时间点和非洛地平的平均溶出浓度，得到非洛地平的平均溶出浓度和溶出时间之间的平均微分溶出曲线图，根据微分溶出关系得到累积溶出质量分数与溶出时间之间的累积溶出曲线图。


2.根据权利要求1所述测定非洛地平缓释片体外溶出的方法，其特征在于，所述溶出介质为0.1%、0.15%、0.2%、0.3%、0.5%十二烷基硫酸钠的pH6.8磷酸盐缓冲液。


3.根据权利要求1所述测定非洛地平缓释片体外溶出的方法，其特征在于，所述0.1~0.5%十二烷基硫酸钠的pH6.8磷酸盐缓冲液，是指1000mL磷酸盐缓冲液中含有1~5g十二烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：王磊，谭月香，黄建国，
申请(专利权)人：湖南慧泽生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43