一种苝酰亚胺衍生物及应用制造技术

本发明专利技术提供了一种苝酰亚胺衍生物及应用，属于生物医药技术领域，苝酰亚胺衍生物为结构式表示如下的化合物：

【技术实现步骤摘要】
一种苝酰亚胺衍生物及应用
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种苝酰亚胺衍生物及应用。
技术介绍
肺癌病因和发病机制复杂，临床确诊者多为中晚期肺癌患者，主要采用以铂类药物化疗为主的治疗方案，但铂类化合物是肺癌的非优势分布药物，患者治疗过程易于产生耐药性和肝、肾毒性等副作用，对正常组织器官损伤较大。为改善肺癌化学治疗效果，可制备肺和细胞器优势分布药物。一方面增强药物在肺部富集，增加药物在肺的摄取量；另一方面通过药物损伤细胞器，高效杀伤肿瘤细胞，提高肺癌治疗效果。因此，设计和制备可同时实现肺和细胞器优势分布的药物是改善肺癌化学治疗的前提和基础。苝酰亚胺衍生物是一类有机半导体分子，具有优异的化学和热学稳定性，广泛应用于光电和生物材料领域。此外，苝酰亚胺衍生物易于制备，可通过在苝四羧酸二酐苝湾位碳原子、酰亚胺位和羰基氧原子位引入多类取代基团，调控苝酰亚胺衍生物光电性质，实现其在生物医学领域的广泛应用。近些年，科研人员制备多种苝酰亚胺衍生物分子，实现光声成像引导下肿瘤光热或光动学治疗，但苝酰亚胺衍生物应用肿瘤化学治疗还有待研究。肺表面活性物质是由II型肺泡上皮细胞合成和分泌的一种磷脂蛋白混合物，由70%～80%磷脂（主要成分为饱和二棕榈酰磷脂酰胆碱）、10%蛋白质和10%中性磷脂组成，分布于肺泡表面。基于肺表面活性物质主要为磷脂，可利用其磷酸根负离子和带正电荷药物分子间静电作用，驱动药物在肺部优势富集，实现药物肺优势分布。线粒体双层膜结构中含有丰富心磷脂，大量暴露的磷酸根负离子可通过正负电荷静电作用结合含正电荷药物，增加药物富集量，提高治疗效率。此外，线粒体跨膜电位内部带负电荷，可进一步增加含正电荷药物摄取，改善治疗效果。基于此，可在苝四羧酸二酐酰亚胺位引入季铵离子，增加其与II型肺泡上皮细胞和线粒体双层膜磷酸根负离子间静电作用，增加苝酰亚胺衍生物在肺和线粒体富集。然而，并不是所有带有苝酰亚胺衍生物都可实现肺优势分布。因此，需要引入取代基团实现苝酰亚胺衍生物在肺和线粒体优势分布。申请人在实践首次发现在苝湾位碳原子位引入卤素原子，减弱苝核电子云π-π共轭效应，通过调节苝酰亚胺衍生物分子内π-π共轭效应和季铵离子亲水效应实现其在肺和线粒体优势，通过调节线粒体功能实现优异抗肺癌性能，为制备高效、低毒、性能可调控的肺癌治疗药物提供理论依据和物质基础。
技术实现思路
一种苝酰亚胺衍生物，苝酰亚胺衍生物为结构通式表示如下的化合物：。上述苝酰亚胺衍生物在制备肺以及线粒体荧光探针中的应用。上述苝酰亚胺衍生物在制备抗肺癌药物中的应用。其中，所述抗肺癌药物为抑制肺癌细胞增殖的药物。具体地，所述肺癌细胞为A549和/或H446细胞。本专利技术针对肺和线粒体的结构特点，通过改变分子结构，提供一种可实现肺和线粒体优势分布，且具有优异抗肺癌性能苝酰亚胺衍生物诊疗剂。附图说明图1中：（a）PDIC-NC和PDI-NC结构式；（b）心、肝、脾、肺和肾组织荧光成像和（c）荧光强度量化结果；（d）心、肝、脾、肺和肾组织液荧光定量分析；（e）心、肝、脾、肺和肾组织冷冻切片荧光成像和（f）荧光强度量化结果；荧光图像标尺：50µm；图2中：A549细胞增殖率随（a）PDIC-NC和（b）PDI-NC浓度变化曲线；（c）H1299,B16,SW480,DLD-1,HeLa,4T1和BEAS-2B细胞增殖率（细胞浓度每毫升5×104个，苝酰亚胺衍生物浓度为0.50µgmL-1）；（d）A549平板克隆细胞随PDIC-NC浓度变化图像和统计结果和（e）H446平板克隆细胞随PDIC-NC浓度变化图像和统计结果。化合物与细胞孵育时间为24h，实验重复三次，*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001。图3中：（a）A549和H446细胞线粒体共定位荧光图像和共定位系数，PDIC-NC化合物浓度：1μgmL-1，线粒体探针Mitrotracker浓度：1mM，孵育时间3h,荧光图像标尺：20µm;（b）A549和H446细胞透射电镜图像，PDIC-NC化合物浓度：1μgmL-1，孵育时间24h，图像标尺：200nm，黄色箭头指线粒体膜，蓝色箭头指细胞膜；（c）A549和H446粒体膜电位和（d）绿色荧光强度量化，PDIC-NC化合物浓度：1μgmL-1，孵育时间6h，荧光图像标尺：20µm;（e）A549和H446细胞三磷酸腺苷（ATP）量，PDIC-NC化合物浓度：2μgmL-1，孵育时间8h；（f）A549和H446细胞活性氧荧光图像和（g）荧光强度量化，PDIC-NC化合物浓度：1μgmL-1，孵育时间6h，荧光图像标尺：50µm；（h）流式细胞术检测细胞凋亡图，PDIC-NC化合物浓度：0.5μgmL-1，孵育时间24h。实验重复三次，*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001。图4为A549和H446细胞凋亡相关免疫印迹图和量化结果，检测蛋白为Cl.Caspase9,Cl.Caspase7,Cl.Caspase3,Bax,Bcl2,PARP1,andCl.PARP1.。图5为A549皮下瘤模型抗肿瘤效果：（a）A549皮下瘤模型治疗方案，尾静脉注射，注射剂量：2mgKg-1，7天/次，治疗周期28天；（b）A549皮下瘤图像；（c）A549皮下瘤肿瘤相对增长体积曲线；（d）肿瘤重量统计；（e）小鼠重量统计；（f）肺组织切片H&E、Ki67和TUNEL染色图像，图像标尺：50μm；（g）Ki67和（h）TUNEL相对阳性率统计。数据统计为3或6小鼠标本，*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001。图6为肺癌原位诱发模型抗肿瘤效果：（a）模型设计实验方案，尾静脉注射，剂量：2mgKg-1，5天/次，治疗周期120天；（b）肺癌原位癌肺标本图像，白色圈为肺部肿瘤结节和（c）肿瘤结节数目统计；（d）肺组织切片H&E、PCNA和TUNEL染色图像，图像标尺：40μm；（e）PCNA和（f）TUNEL相对阳性率统计。数据统计为3或6小鼠标本，*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001。具体实施方式以下结合附图和实施例对本专利技术的技术方案作进一步详细说明，但本专利技术的保护范围并不局限于此。实施例1苝酰亚胺衍生物的制备和表征PDIC-NC制备与表征。将N,N’-二甲基乙二胺（2.5mmol）溶于N-甲基吡咯烷酮（50mL），然后加入1,6,7,12-四氯-3,4,9,10-苝四羧酸二酐（1mmol），氩气保护，于80℃反应24h，冷却至室温，加入100mL丙酮，室温搅拌2h，抽滤，水洗至中性，加入2MHCl室温(20mL)反应24h，冷却静置，抽滤，干燥，溶于水透析24h(透析袋规格:500-1000Da)，将透析液冷冻干燥(-62℃,24h)，得PDIC-NC。1HNMR(CF3COOD,400MHz)δ3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种苝酰亚胺衍生物，其特征在于，苝酰亚胺衍生物为结构式表示如下的化合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种苝酰亚胺衍生物，其特征在于，苝酰亚胺衍生物为结构式表示如下的化合物：

。


2.权利要求1所述苝酰亚胺衍生物在制备肺以及线粒体荧光探针中的应用。


3.权利要求1所述苝酰亚胺衍生...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄永伟，刘中华，王颖哲，马翡雁，高一剑，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：河南;41