公开了由以下结构式代表的化合物的半酒石酸盐：
【技术实现步骤摘要】
作为葡糖神经酰胺合酶的抑制剂的无定型和结晶形式的Genz112638半酒石酸盐本申请是申请日为2010年11月24日、申请号为201610219151.5、专利技术名称为“作为葡糖神经酰胺合酶的抑制剂的无定型和结晶形式的Genz112638半酒石酸盐”的专利申请的分案申请。相关申请本申请要求2009年11月27日提交的美国临时申请no.61/264,748的优先权，其全部教导合并于此。
技术介绍
鞘糖脂(GSL)是一类天然存在的化合物，其具有众多生物功能，包括促进细胞生长、细胞分化、细胞之间或细胞与基质蛋白之间的粘附、微生物和病毒与细胞的结合、以及肿瘤细胞转移的能力。GSL衍生自葡糖神经酰胺(GlcCer)，其由神经酰胺和UDP-葡萄糖通过酶UDP-葡萄糖：N-酰基鞘氨醇葡萄糖基转移酶(GlcCer合酶)产生。神经酰胺的结构显示如下：GSL的积聚与许多疾病有关，包括Tay-Sachs病、戈谢病和法布里病(例如参见美国专利No.6,051,598)。GSL也与某些癌症有关。例如，已经发现某些GSL仅存在于肿瘤中或以异常高的浓度存在于肿瘤中；当添加至培养基中的肿瘤细胞时对肿瘤生长发挥显著的刺激或抑制作用；以及当通过肿瘤脱落入周围胞外液中时抑制机体的正常免疫防御体系。当肿瘤变得日益恶性时肿瘤的GSL成分发生变化，且某些GSL的抗体抑制肿瘤生长。抑制GlcCer合酶的化合物可以降低GSL浓度，并已报导能用于治疗患有上述疾病之一的受试者。许多有效的GlcCer抑制剂(此处称为“氨基神经酰胺样化合物”)在美国专利Nos.6,051,598、5,952,370、5,945,442、5,916,911和6,030,995中公开。显示如下的式(I)化合物是目前在临床试验中用于治疗戈谢病的GlcCer合酶抑制剂：需要结晶的且具有适于大规模制备的物理性质的该药物候选者的盐形式。也需要其中该药物候选者是稳定的且有效递送至患者的药物制剂，以及采用该化合物的改善的治疗方法。专利技术简述已经发现式(I)化合物的半酒石酸盐(以下称为“式(I)半酒石酸盐”)可以在良好定义的条件下结晶从而提供某种非吸湿性的晶型。当与式(I)的其他盐相比较时，式(I)半酒石酸盐具有若干有利性质。如进一步在实施例1中所描述，许多式(I)盐，包括柠檬酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、甲基磺酸盐和醋酸盐，不能以固体形式获得。尽管能以固体形式获得式(I)的盐酸盐和1:1酒石酸盐，两者都不是结晶的，且对于制剂而言吸湿性太强。式(I)半酒石酸盐比游离碱和其他盐更容易配制和合成。式(I)半酒石酸盐也是结晶的、非吸湿性的、水溶性的且流动性好于相应游离碱(以下称为式(I)游离碱”)和其他盐。因此，这些有利性质使得式(I)半酒石酸盐作为药物候选者适于大规模制备。也发现用于式(I)半酒石酸盐的胶囊制剂的稳定颗粒可采用规定比例的水不溶性填充剂、水溶性填充剂和式(I)半酒石酸盐来制备。基于该新发现，公开了式(I)半酒石酸盐的稳定的药物制剂。也发现式(I)化合物或其药学可接受的盐(包括式(I)半酒石酸盐)通过肝脏、主要通过细胞色素P450酶来代谢。基于该新发现，公开了用降低药物/药物相互作用的可能性的式(I)化合物或其药学可接受的盐(包括式(I)半酒石酸盐)来进行治疗的方法。也发现与用单独的葡糖脑苷脂酶或者单独的式(I)半酒石酸盐治疗相比较，戈谢小鼠给药重组葡糖脑苷脂酶然后给药式(I)半酒石酸盐显示内脏器官中较低的GL1水平和肝中戈谢细胞数目减少。基于该新发现，公开了与式(I)化合物或其药学可接受的盐(包括式(I)半酒石酸盐)的联合治疗。本申请的一个实施方式是由式(I)代表的化合物的半酒石酸盐。如上所述，由式(I)代表的化合物的半酒石酸盐在本专利技术中称为“式(I)半酒石酸盐”。由式(I)代表的化合物在本专利技术中称为“式(I)游离碱”。本申请的另一个实施方式提供含有药学可接受的载体或稀释剂和式(I)半酒石酸盐的药物组合物。另一个实施方式提供通过将有效量的式(I)半酒石酸盐给予需要治疗的受试者来抑制受试者的葡糖神经酰胺合酶或降低受试者的鞘糖脂浓度的方法。另一个实施方式提供式(I)半酒石酸盐在制备用于抑制需要治疗的受试者的葡糖神经酰胺合酶或降低需要治疗的受试者的鞘糖脂浓度的药剂的用途。另一个实施方式提供式(I)半酒石酸盐用于抑制需要治疗的受试者的葡糖神经酰胺合酶或降低需要治疗的受试者的鞘糖脂浓度的用途。另一个实施方式是治疗患有戈谢病的受试者的方法。所述方法包括将有效量的第一治疗剂与有效量的第二治疗剂联合给予受试者。所述第一治疗剂由式(I)代表或是其药学可接受的盐；和所述第二治疗剂能有效治疗戈谢病。另一个实施方式是治疗患有法布里病的受试者的方法。所述方法包括将有效量的第一治疗剂与有效量的第二治疗剂联合给予受试者。所述第一治疗剂由式(I)代表或是其药学可接受的盐；和所述第二治疗剂能有效治疗法布里病。另一个实施方式提供药物组合物，其含有：由式(I)代表的化合物的半酒石酸盐；至少一种水溶性填充剂；至少一种水不溶性填充剂；至少一种粘合剂；和至少一种润滑剂。本专利技术的另一个实施方式是治疗患有法布里病的受试者的方法。所述方法包括以下步骤：a)将有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐给予受试者；b)测试受试者以确定所述受试者是P450贫乏代谢型、中间代谢型或广泛代谢型/超快代谢型(poor,intermediateorextensive/ultrarapidP450metabolizer)；c)如果受试者是P450中间代谢型或广泛代谢型/超快代谢型，确定化合物的调整有效量；以及d)如果受试者是P450中间代谢型或广泛代谢型/超快代谢型，将调整有效量的式(I)化合物给予受试者，和如果受试者是P450贫乏代谢型，将有效量的式(I)化合物给予受试者。本专利技术的另一个实施方式是治疗患有戈谢病的受试者的方法。所述方法包括以下步骤：a)将有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐给予受试者；b)测试受试者以确定所述受试者是P450贫乏代谢型、中间代谢型或广泛代谢型/超快代谢型；c)如果受试者是P450中间代谢型或广泛代谢型/超快代谢型，确定化合物的调整有效量；以及d)如果受试者是P450中间代谢型或广泛代谢型/超快代谢型，将调整有效量的式(I)化合物给予受试者，和如果受试者是P450贫乏代谢型，将有效量的式(I)化合物给予受试者。本专利技术的另一个实施方式是治疗患有法布里病的受试者。所述方法包括以下步骤：a)将有效量的由以下结构式代表的化合物或其药学可接受的盐给予受试者：b)评估受试者的化合物的谷血浆水平；和c)调整给予受试者的化合物的量，以使化合物的谷血浆水平为至少5ng/ml。或者，在步骤b)中评估受试者的化合物的谷血浆水平和Cmax且在步骤c)中调整给予受试者的化合物的量，以使受试者的化合物的谷本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.由以下结构式代表的化合物的半酒石酸盐：/n
【技术特征摘要】
20091127 US 61/264,7481.由以下结构式代表的化合物的半酒石酸盐：
其中所述盐是无定形盐。
2.由以下结构式代表的化合物的半酒石酸盐：
其中至少70重量％的所述盐是晶体。
3.由以下结构式代表的化合物的半酒石酸盐：
其中至少70重量％的所述盐是单晶型。
4.由以下结构式代表的化合物的半酒石酸盐：
其中至少99重量％的所述盐是晶体。
5.由以下结构式代表的化合物的半酒石酸盐：
其中至少99重量％的所述盐是单晶型。
6.一种药物组合物，含有由以下结构式代表的化合物的半酒石酸盐：
和药学可接受的载体或稀释剂。
7.治疗患有戈谢病的受试者的方法，其包括将有效量的根据权利要求1-5任一项所述的半酒石酸盐给予所述受试者。
8.治疗患有法布里病的受试者的方法，包括将有效量的根据权利要求1-5任一项所述的半酒石酸盐给予所述受试者。
9.通过将有效量的根据权利要求1-5任一项所述的半酒石酸盐给予受试者来抑制有需要的受试者的葡糖神经酰胺合酶或降低有需要的受试者的鞘糖脂浓度的方法。
10.治疗患有戈谢病的受试者的方法，包括将有效量的由以下结构式代表的第一化合物或其药学可接受的盐：
和有效量的对于治疗戈谢病有效的第二治疗剂联合给予所述受试者。
11.治疗患有法布里病的受试者的方法，所述方法包括将有效量的由以下结构式代表的第一治疗剂或其药学可接受的盐：
和有效量的对于治疗法布里病有效的第二治疗剂联合给予所述受试者。
12.一种药物组合物，包含：
由以下结构式代表的化合物的半酒石酸盐：
至少一种水溶性填充剂；
至少一种水不溶性填充剂；
至少一种粘合剂；和
至少一种润滑剂。
13.治疗患有法布里病的受试者的方法，所述方法包括：
a)将有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐给予所述受试者：
【专利技术属性】
技术研发人员：刘汉兰，C·威利斯，R·布哈德瓦杰，D·P·科佩兰德，A·哈里亚纳瓦拉，J·斯科尔，J·马绍尔，J·科克林，G·帕莱斯，J·佩特施密特，C·塞吉尔，程僧，
申请(专利权)人：基酶有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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