用于B型腺病毒的给药方案及制剂制造技术

本公开案提供了治疗人类患者的方法，其包括以下步骤：在单次治疗周期中全身给予多次剂量的有复制能力的B亚群溶瘤腺病毒的胃肠外配制剂，其中在每次给药中给予的总剂量为1×10

【技术实现步骤摘要】
用于B型腺病毒的给药方案及制剂本申请是中国专利技术专利申请201480033427.X的分案申请。
本专利技术涉及本公开案涉及例如使用有复制能力的溶瘤腺病毒治疗患者的方法，所述方法采用设计为使该病毒具有适当的治疗作用和/或使体内不良事件最小化的给药方案。本公开案还延伸至本文所述的配制剂，制备该配制剂的方法，以及该配制剂在治疗中、特别是癌症治疗中的用途。
技术介绍
癌症是世界范围内的死亡及严重疾病的主要原因。存在超过200种不同类型的癌症，并且治疗类型取决于癌症类型。通常，治疗会涉及外科手术、化学疗法和/或辐射疗法。这些治疗通常是不成功的，或仅是部分成功的，并且具有显著的副作用。癌症的5年存活率根据癌症类型可为低于5％至超过95％(CRUKstatistics，2000-2001)。例如，在2005年至2009年期间，在UK中，患有结肠直肠癌的患者(在UK中的男性和女性的所有癌症中占13％)具有约55％的5年存活率。这对于患有转移性结肠直肠癌的患者而言降低至仅为12％。转移性癌症的管理主要是姑息性的，并且涉及姑息性外科手术、化学疗法、辐射和支持性护理的组合。诸如总体存活、反应和毒性的临床结果是重要的，但诸如无进展存活、生活品质、便利性、可接受性和患者选择的备选结果也是重要的。显然需要新的疗法来改善这些结果。在转化期间，癌细胞获得某些突变，所述突变使癌细胞变得更加许可被病毒感染。癌细胞还诱导宿主抗肿瘤活性的抑制。肿瘤细胞和局部微环境之内的改变产生了潜在易损性并使肿瘤暴露于病毒的感染(Liu等人2007；Liu等人2008；Roberts，2006)。存在使用病毒来治疗癌症的悠久历史，起始于在自然病毒感染或病毒疫苗接种之后暂时性癌症缓解的轶事报道。最早的报道似乎是针对狂犬病而接种疫苗的患者中宫颈癌消退的1912年记述。类似的结果见于接受天花疫苗接种的癌症患者中，或在诸如流行性腮腺炎或麻疹的自然病毒感染之后的癌症患者中。基于这些报道以及动物数据，在20世纪40年代晚期及20世纪50年代早期开始将活病毒接种入患者之中以用于癌症治疗。然而，惯常经验是在偶然暂时性肿瘤消退之后，肿瘤再生长并且患者死亡。这些接种极少产生长效的完全缓解。在1957年，开发出口服脊髓灰质炎活疫苗的AlbertB.Sabin，M.D.，评论到“最令人失望的方面是这样的事实，即，即使在病毒是溶瘤的且其在肿瘤中打孔时，个体对病毒的免疫反应出现得如此之快，使得效果被迅速消除且肿瘤继续生长”。此时，已经确认大量的溶瘤病毒，但迄今被批准在世界任何地方用于临床用途的唯一的病毒是安科瑞(Oncorine(H101))，即，能够使P53-缺陷性癌细胞条件性复制的通过E1B-55KD缺失而修饰的C亚群腺病毒(H101是ONYX015的密切类似物，如Bischoff等人1996所述)。对于头颈癌，安科瑞通过肿瘤内注射而给药。Talimogenelaherparepvec(Tvec)是基于携带ICP34.5&ICP47缺失的1型单纯疱疹病毒的溶瘤病毒，其表达作为立早基因的US11并编码GM-CSF。OPTiM试验是多国家、非盲、随机研究，其被设计为评价在患有不可切除的III期(b-c)和IV期(M1a-c)疾病的患者中使用talimogenelaherparepvec的治疗(作为肿瘤内治疗)与皮下给予的GM-CSF相比的功效和安全性。根据期中分析，talimogenelaherparepvec引发患者的16％的持久反应率，与之相比，在接受GM-CSF的患者中为2％。目前正在开发的用于肿瘤内给药的其它溶瘤病毒包括(Sheridan2013)：●Reolysin，3血清型溶瘤呼肠孤病毒(Dearing病毒种)●PV701，溶瘤新城病病毒●CG0070，编码GM-CSF的条件性复制腺病毒●Pexastimogenedevacirepvec(Pexa-Vec，JX-594)，编码GM-CSF的删除胸苷激酶的牛痘病毒●Cavatak，未修饰的柯萨基病毒A21●Seprehvir(HSV1716)，携带ICP34.5缺失的条件性复制1型单醇疱疹病毒●DNX-2401，编码结合整合素的肽的条件性复制腺病毒●CGTG-102，编码GM-CSF的条件性复制腺病毒ColoAd1是嵌合(Ad11/Ad3)B血清群腺病毒，其使用定向进化的方法而开发，并被认为适于治疗上皮来源的癌症及其转移形式，包括结肠直肠癌(Kuhn，I等人.2008)。迄今为止，溶瘤病毒的临床研究已主要研究病毒的肿瘤内注射。在Aghi&Martuza(2005)的临床研究的综述中，36次研究中25次研究采用肿瘤内注射来给予病毒。然而，该方法仅对治疗容易可及的肿瘤实用，并且仅在其中肿瘤的结构(例如组织基质及其中的坏死区域)不限制肿瘤内的病毒的传播(Ries&Korn2002)的患者中实用。源于癌症的死亡通常归因于不可及的肿瘤或转移瘤。肿瘤内给予的溶瘤病毒依赖于从肿瘤的全身散播，从而达到这些继发性肿瘤。然而，散播已证实是短暂的，并且常常是无效的(Ferguson等人2012)。因此，肿瘤内注射仅适用于有限数量的肿瘤，并且不适于治疗例如诸多转移性肿瘤。在已经普遍采用溶瘤病毒的静脉内给药的情况下，其已经与急性毒性和迅速清除相关。例如，对于C群腺病毒Ad5(其摄取由普遍存在的柯萨奇-腺病毒受体(CAR)介导)，已经常报道包括急性肝毒性、流感样疾病和血液学变化在内的副作用，同时还充分描述了迅速肝清除和免疫学中和。目前确立的观点是需要重复给药以产生并维持功效。在正在研究的所有溶瘤癌症治疗中，通常假设该治疗会是长期的，并且历时数周、数月或数年来重复给药。例如，对于PV701，至少一个患者中的治疗在约10个月内持续数个周期，并且在完成前一治疗周期与开始下一治疗周期之间有6天。Neumanatis等人(2001)报道向癌症患者给予ONYX-015的静脉内输注的至多24次每周周期。在正在进行的III期临床研究(Clinicaltrials.govidentifierNCT01708993)中，(溶瘤病毒呼肠孤病毒)在第1至3天历时1小时来输注，然后每3周历时1小时来输注，直至进展为止。在最近报道的I期临床试验(Clinicaltrials.govidentifierNCT01380600)中，在四个时机每2周静脉内给予JX-594，并且在第二次正在进行的I/II期临床试验(Clinicaltrials.govidentifierNCT01394939)中，每周静脉内给予JX-594，持续5周，然后向患有转移性结肠直肠癌的患者的肝转移瘤进行至多3次肿瘤内加强。在正在进行的OPTIM临床试验中，每两周肿瘤内给予talimogenelaherparepvec，至多18个月(Clinicaltrials.govidentifierNCT00769704)。
技术实现思路
在本公本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.有复制能力的B亚群溶瘤腺病毒的胃肠外配制剂在制备用于通过治疗周期内以多剂量静脉注射给药来治疗人类患者的药物中的用途，每一剂量在1分钟至90分钟的时段给予1×10

【技术特征摘要】
20130614 GB 1310698.4;20140322 GB 1405140.3;2014041.有复制能力的B亚群溶瘤腺病毒的胃肠外配制剂在制备用于通过治疗周期内以多剂量静脉注射给药来治疗人类患者的药物中的用途，每一剂量在1分钟至90分钟的时段给予1×1010至1×1013个病毒颗粒，其中单个治疗周期为14天或更少，并且所述周期包括第1天的第一剂量。


2.根据权利要求1所述的用途，其中在工作周内进行给药。


3.根据权利要求1或2所述的用途，其中之后每隔一天给予其它剂量。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中与后续剂量相比，使用较低的第一剂量。


5.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所给予的所有剂量包含相等数量的病毒颗粒。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中所述腺...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·威廉·比德尔，凯丽·费希尔，克里斯蒂娜·威尔金森·布兰克，
申请(专利权)人：普赛奥克苏斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB