抗体偶联药物的药物组合、冷冻干燥剂及制备方法、用途技术

本发明专利技术公开了一种抗体偶联药物的药物组合、冷冻干燥剂及制备方法、用途。其包括下述质量分数的组分：F0002‑ADC为3～20mg/mL、pH值缓冲剂5～50mM、蛋白质保护剂10～100mg/mL、表面活性剂0.05～2.0mg/mL、pH值5～7，盐酸精氨酸0～50mg/mL。本发明专利技术含有F0002‑ADC抗体偶联药物的药物组合物(制剂)极大改善了药物的溶解性低(药物溶液处于澄清的状态)、成药性不好问题；降低冻干干燥制剂含水量；通过长期稳定性实验验证了该配方能满足F0002‑ADC的临床需求。该药物组合物或尤其制得的冷冻干燥剂在制备治疗CD30阳性肿瘤的药物上具有较好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
抗体偶联药物的药物组合、冷冻干燥剂及制备方法、用途
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种含F0002-ADC抗体偶联药物的药物组合物、冷冻干燥制剂及其制备方法、用途。
技术介绍
淋巴瘤是发病率和死亡率在中国排名前十的恶性肿瘤(CancerstatisticsinChina,2015.CACancerJClin.2016；66(2):115-32.)，据国家癌症中心测算，2015年淋巴瘤新发8.82万人，死亡5.21万人。淋巴瘤分霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)，HL中95％为经典霍奇淋巴瘤(cHL)，HL在欧美的发病率为2～3例每10万人，占全部淋巴瘤约20～30％，属于罕见病(EpidemiologyandetiologyofHodgkin’slymphomaAnnOncol.2002；13Suppl4:147-52)，而我国HL更少，仅占淋巴瘤8～9％，年发病率约0.6例每十万人。CD30作为肿瘤坏死因子受体超家族成员之一，是经典霍奇金淋巴瘤(cHL)和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的标志性抗原。基于CD30在HL和ALCL细胞上的高表达，美国西雅图基因公司开发了CD30抗体偶联药物Brentuximabvedotin(brentuximab-VC-MMAE，商品名ADCETRIS，代号SGN-35)，临床用于HL和ALCL的二线治疗，对HL和ALCL的临床有效率(ORR)分别达73％和86％，治疗缓解达到了平均6.7和12.6个月。单药治疗复发或难治经典霍奇金淋巴瘤试验中，102例治疗患者中34例患者(33％)获得了完全缓解，5年总生存率估值为41％，5年无进展生存率估值为22％；获得完全缓解的患者，其5年生存率估值为64％，5年无进展生存率估值为52％(之前有效者复发依然有效)，有效抑制了复发型或难治型CD30阳性的HL和ALCL，于2011年8月获得FDA批准上市，是自1977年第一个被FDA批准治疗霍杰金淋巴瘤和第一个专门适用于治疗ALCL的靶向新药(NEnglJMed2010；363:1812-21)。虽然ADCETRIS在临床上取得了巨大的成功，但临床使用中发现其毒副作用较强，患者耐受性差。ADCETRIS毒副作用较强的原因归于MMAE导致的“旁观者效应”。ADCETRIS结构包括三个部分：靶向CD30的抗体cAC10、酶可降解的缬氨酸瓜氨酸二肽(VC)连接子以及高活性的微管蛋白抑制剂MMAE。ADCETRIS结合细胞膜表面CD30内吞进入细胞，通过溶酶体内的组织蛋白酶B特异性的酶解VC连接子，从而释放活性分子MMAE，阻止微管蛋白的聚合，抑制细胞有丝分裂，杀伤肿瘤细胞。而MMAE具有良好的细胞通透性，从凋亡细胞中释放后能够进入区域内的其他细胞，从而形成“旁观者效应”，即杀伤CD30特异性的肿瘤细胞之后也会非特异性的杀伤周边的细胞，导致临床上毒副作用明显。基于ADCETRIS对CD30阳性淋巴瘤的治疗效果，对其毒副作用进行改善的目的，)上海复旦张江生物医药股份有限公司和和上海交联物研发有限公司共同开发了注射用重组抗人CD30嵌合单克隆抗体MCC-DM1偶联剂F0002-ADC，该偶联剂采用酶不可降解连接子SMCC偶联DM1。F0002-ADC结构为：F0002单抗、酶不可降解连接子SMCC，以及高活性的微管蛋白抑制剂DM1(具体结构及制备方法可见中国专利文献CN201810078006.9中公开的抗体偶联物)。给药后，F0002-ADC结合细胞膜CD30，内吞进入肿瘤细胞，在溶酶体中酶解释放主要活性物质Lys-MCC-DM1，能够抑制微管蛋白的形成，抑制有丝分裂，诱导细胞凋亡，而细胞裂解释放出的Lys-MCC-DM1不能很好的通过细胞膜，不具备“旁观者效应”，仅特异性杀伤CD30阳性肿瘤细胞，避免了对正常细胞的伤害。可避免ADCETRIS的旁观者效应，非临床动物药理毒理研究中体现了更好的安全性。抗体药物偶联物(antibodydrugconjugate，ADC)把单克隆抗体或者抗体片段通过化学接头与具有生物活性的细胞毒素相连，充分利用了抗体对肿瘤细胞特异或高表达抗原结合的特异性和细胞毒素的高效性，避免对正常细胞的毒副作用。这也就意味着，与以往传统的化疗药物相比，抗体药物偶联物能精准地结合肿瘤细胞并降低将对正常细胞的杀伤影响。ADC的治疗理念是利用作为媒介把抗体通过结合靶表面抗原并内化的方式将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞。ADC药物由抗体(靶向部分)，接头和毒素三部分组成。其中，好的靶向部分决定了ADC药物的特异性，这不仅包括特异靶向结合，还包括有效的内吞。但是，抗体药物，尤其是ADC与其他的化学药物相比，其分子量更大，结构更复杂，容易降解、聚合或发生不希望发生的化学修饰等而变得不稳定。ADC具有比未偶联抗体更复杂的异质的结构，化学药物及接头的引入极大的改变了抗体药物的疏水理化性质，对ADC药物的溶解性质以及冻干制剂有着极高的要求。为了使抗体药物偶联物适合于给药，并且在储存及随后使用过程中能保持稳定性，发挥更好的效果，抗体药物的稳定制剂研究显得尤为重要。如何提供一种足够稳定且更适于给药的包含F0002-ADC的药物(制剂)组合物是亟需解决的问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服了现有技术中对于F0002-ADC抗体偶联药物缺乏溶解性好、稳定性好的药物(制剂)组合物的缺陷，提供了一种含F0002-ADC抗体偶联药物的药物组合物、冷冻干燥制剂及其制备方法、用途。本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题。ADC药物制剂处方的开发与传统抗体药物类似，但是抗体-小分子偶联的形式会引入新的质量属性，因此在制剂处方的选择过程中需要兼顾单克隆抗体与小分子两者的性质。首先，ADC的主体框架为单克隆抗体，因此在制剂研究过程中需要考虑单抗的稳定性；其次，还要充分考虑到小分子药物对整个ADC理化性质的影响。例如，由于偶联的Payload通常为强疏水性小分子，易导致ADC药物整体的可溶性降低，直接影响药物特性。F0002-ADC制剂在工艺开发过程中发现，F0002-ADC样品在稍高浓度(＞5mg/mL)即出现乳白色絮状不溶物，溶解性较差。本专利技术通过选择合适的助溶剂的种类，以及助溶剂、pH值缓冲、保护剂、表面活性剂用量，以及特定的pH值范围，制得的含F0002-ADC抗体偶联药物的药物组合物溶解性较好，稳定性较好，同时，由此制得的冻干制剂含水量较低。本专利技术提供了一种药物组合物，其包括下述组分：当所述F0002-ADC的浓度为2～4mg/mL时，盐酸精氨酸的用量为0～50mg/mL；当所述F0002-ADC的浓度为4～20mg/mL时，盐酸精氨酸的用量为20～50mg/mL。本专利技术中，所述F0002-ADC为抗体偶联物，其结构通式为Ab-Lm-Yn；其中Ab为抗人CD30抗体cAC10、其活性片段或其变体；所述Ab仅与所述L连接；Y为细胞毒剂美登木素生物碱DM1；n为2～5，且m≥n；所述Y仅与所述L连本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其特征在于，其包括下述组分：/n

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，其包括下述组分：



当所述F0002-ADC的浓度为2～4mg/mL时，盐酸精氨酸的用量为0～50mg/mL；当所述F0002-ADC的浓度为4～20mg/mL时，盐酸精氨酸的用量为20～50mg/mL。


2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述F0002-ADC为抗体偶联物，其结构通式为Ab-Lm-Yn；
其中Ab为抗人CD30抗体cAC10、其活性片段或其变体；
所述Ab仅与所述L连接；
Y为细胞毒剂美登木素生物碱DM1；
n为2～5，且m≥n；所述Y仅与所述L连接；部分所述L其两端分别与所述Ab和所述Y连接，剩余部分的所述L仅与所述Ab连接；
当所述L其两端分别与所述Ab和所述Y连接时，所述L为其左端与所述Ab的赖氨酸残基的氨基形成酰胺键，其右端与所述DM1巯基中的S形成硫醚键；
当所述L仅与所述Ab连接时，所述L为其左端与所述Ab的赖氨酸侧链的氨基形成酰胺键；
所述抗体偶联物的m为2～10；优选地，所述m等于所述n，其结构通式为Ab-(L-Y)n，其结构如下所示：



更优选地，所述抗人CD30抗体cAC10的变体与所述cAC10的氨基酸序列的相似度不小于90％，且与赖氨酸相关的突变不大于80％；
进一步更优选地，n＝3～4；最优选地，n＝3.6；
和/或，所述pH值缓冲剂为枸橼酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、组氨酸缓冲剂、磷酸盐缓冲剂或者Bis-Tris缓冲剂，优选为枸橼酸盐缓冲剂；
和/或，所述蛋白质保护剂为蔗糖和/或海藻糖；
和/或，所述表面活性剂为聚山梨酯20和/或聚山梨酯80；
和/或，所述药物组合物中的溶剂为纯化水、注射用水和生理盐水中的一种或多种，优选为注射用水。


3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，当所述F0002-ADC的浓度为2～4mg/mL时，所述盐酸精氨酸的用量为5～45mg/mL，优选为10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL或者40mg/mL；
当所述F0002-ADC的浓度为4～20mg/mL时，所述盐酸精氨酸的用量为25～45mg/mL，优选为20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL或者40mg/mL；
所述F0002-ADC的用量为5～18mg/mL，优选5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、12mg/mL或者15mg/mL；
和/或，所述pH值缓冲剂的用量为10～45mM，优选为15～40mM，更优选为20mM、25mM、30mM或者35mM；
和/或，所述蛋白质保护剂的用量为20～90mg/mL，优选为30～80mg/mL，更优选40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL或者80mg/mL；
和/或，所述表面活性剂的用量为0.1～1.8mg/mL，优选为0.2～1...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨彤，沈毅珺，吴劲松，吴光昊，张恒宾，徐珺，郭青松，
申请(专利权)人：上海复旦张江生物医药股份有限公司，上海交联药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31