用于治疗纤维性粘连的高度硫酸酯化的褐藻糖胶制造技术

高度硫酸酯化的修饰的褐藻糖胶，其包括组合物中治疗有效的医学上可接受的褐藻糖胶，其所包括的硫酸酯与岩藻糖的摩尔比大于或等于约1.2、1.81或1.9，且/或硫酸酯与岩藻糖加半乳糖的摩尔比大于或等于约1.1、1.2或1.3。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗纤维性粘连的高度硫酸酯化的褐藻糖胶优先权声明本申请要求于2018年7月27日提交的共同未决的美国临时专利申请第62,711,364号；2018年7月27日提交的美国临时专利申请第62,711,372号；2018年7月27日提交的美国临时专利申请第62/711,335号；2018年8月1日提交的美国临时专利申请序列第62/713,399号；2018年8月23日提交的美国临时专利申请第62/722,135号；2018年11月2日提交的美国临时专利申请第62/755,311号；2019年1月17日提交的美国临时专利申请第62/793,514号；2019年6月13日提交的美国临时专利申请第62/861,223号；2018年8月1日提交的共同未决的美国临时专利申请序列第62/713,392号；2018年8月1日提交的美国临时专利申请第62/713,413号；2018年8月23日提交的美国临时专利申请第62/722,137号；2018年11月2日提交的美国临时专利申请第62/755,318号；2019年6月13日提交的美国临时专利申请第62/861,228号；2018年11月2日提交的共同未决的美国临时专利申请序列第62/755,328号；2019年1月17日提交的美国临时专利申请第62/793,654号及2019年6月13日提交的美国临时专利申请第62/861,235号的权益，将所有申请均以其全文通过援引并入本文。
技术介绍
褐藻糖胶(包括岩藻多糖)为硫酸酯化的多糖。一般而言，这意指其为由大量糖基团构成的分子，且还具有附接至糖基团上的硫原子。主要糖基团被称为“岩藻糖”，其为具有6个碳原子且具有化学式C6H12O5的糖。“岩藻多糖”(或墨角藻多糖)指示衍生自褐藻(海藻)的褐藻糖胶。褐藻糖胶可单独或以其他糖的混合物，例如以诸如木糖、半乳糖、葡萄糖、葡糖醛酸和/或甘露糖等糖的混合物存在。可从海藻或具有褐藻糖胶的其他来源提取这些其他糖。尽管褐藻糖胶当前衍生自天然来源，诸如本文中提及的褐藻(海藻)、海参等，但“褐藻糖胶”包括具有如本文所论述的褐藻糖胶的化学及结构基序的聚合物分子，而与褐藻糖胶的一种或多种最终来源无关。岩藻多糖可获自多种褐藻物种，包括但不限于：小腺囊藻(Adenocystisutricularis)、泡叶藻(Ascophyllumnodosum)、绳藻(Chordafilum)、Cystoseirabiesmarina、南极公牛藻(Durvillaeaantarctica)、褐藻门昆布(Eckloniakurome)、极大昆布(Eckloniamaxima)、爱森藻(Eiseniabicyclis)、岩藻(Fucusevanescens)、墨角藻(Fucusvesiculosis)、羊栖菜(Hizikiafusiforme)、伸长海条藻(HimanthaliaElongata)、笼目海带(Kjellmaniellacrassifolia)、Laminariabrasiliensis、拟菊苣海带(Laminariacichorioides)、极北海带(Laminariahyperborea)、日本真海带(Laminariajaponica)、糖海带(Laminariasaccharina)、Lessoniatrabeculata、巨藻(Macrocystispyrifera)、Pelvetiafastigiata、沟鹿角菜(PelvetiaCanaliculata)、Saccharinajaponica、糖海带(Saccharinalatissima)、Sargassumstenophylum、鼠尾藻(Sargassumthunbergii)、海嵩子(Sargassumconfusum)、马尾藻科植物羊栖菜(Sargassumfusiforme)及裙带菜(Undariapinnatifida)。这些示例性物种均来自分类纲褐藻纲(Phaeophyceae)且这些物种中的大部分属于以下科：墨角藻目(Fucales)及海带科(Laminariaceae)。包括岩藻多糖的褐藻糖胶已示出有效用于抑制、预防、去除、减少或以其他方式治疗纤维性粘连的形成。还发现其用于治疗其他相关疾病及病症。因此，未满足对具有所需硫酸酯化水平的褐藻糖胶的褐藻糖胶组合物的需求，包括在一些实施方式中，这样的褐藻糖胶被修饰以具有所需硫酸酯化水平和/或医学上可行的低内毒素水平。褐藻糖胶已知治疗纤维性粘连。包括具有低硫酸酯化水平的褐藻糖胶的组合物先前已证明治疗纤维性粘连。本专利技术组合物、系统及方法等提供这些和/或其他优点。
技术实现思路
提供了用于修饰的褐藻糖胶的组合物、方法、系统、材料等，所述褐藻糖胶例如高硫酸酯的褐藻糖胶，除了其他优点外其抑制纤维性粘连。本文的组合物包括高度硫酸酯化的褐藻糖胶，其中高的硫酸酯与岩藻糖的比率，以及高的硫酸酯与岩藻糖加半乳糖总和的比率。本专利技术的组合物、方法、系统等提供了医学上可接受的组合物，其包括从起始或初始褐藻糖胶组合物中获得的所需的修饰的高度硫酸酯化的褐藻糖胶(即，所述修饰的褐藻糖胶可以衍生自的褐藻糖胶组合物；这样的起始褐藻糖胶组合物可以是或可以不是粗制的或已经预先加工或纯化的，诸如原料褐藻糖胶组合物)，以及获得这样的所需的修饰的褐藻糖胶的方法和使用这样的组合物的方法。在一些方面，本文的组合物、系统、方法等涉及包括高硫酸酯的褐藻糖胶的医学上可接受的组合物。在一些方面，本文的组合物、系统、方法等可以涉及医学上可接受的组合物，其包括医学上可接受的缓冲剂或稀释剂和治疗有效量的高硫酸酯的褐藻糖胶，所述褐藻糖胶具有的硫酸酯与岩藻糖的摩尔比大于或等于约1.2，和/或硫酸酯与岩藻糖加半乳糖的摩尔比大于或等于约1.1。所述硫酸酯与岩藻糖的摩尔比大于或等于约1.81，和/或所述硫酸酯与岩藻糖加半乳糖的摩尔比可以大于或等于约1.2；所述硫酸酯与岩藻糖的摩尔比可以大于或等于约1.9，和/或所述硫酸酯与岩藻糖加半乳糖的摩尔比可以大于或等于约1.3；所述硫酸酯与岩藻糖的摩尔比可以为在1.81与2.85之间；并且所述硫酸酯与岩藻糖加半乳糖的摩尔比可以为在1.30与2.20之间。所述褐藻糖胶可具有以下分子量分布：其中当使用水性凝胶渗透色谱法设置来测量时，所述分布的至少60％w/w可大于100kDa，所述水性凝胶渗透色谱法设置基本上由以下组成：具有7.8mm内径的一个300mm分析型凝胶渗透色谱柱，装填有基于羟基化聚甲基丙烯酸酯的凝胶，具有在约50kDa与约5,000kDa之间的有效分子量范围；具有7.8mm内径的一个300mm分析型凝胶渗透色谱柱，装填有基于羟基化聚甲基丙烯酸酯的凝胶，具有在约1kDa与约6,000kDa之间的有效分子量范围；以及具有6mm内径的一个40mm保护柱，装填有基于羟基化聚甲基丙烯酸酯的凝胶，所述两个分析型凝胶渗透色谱柱及所述一个保护柱包含于约30℃下的柱室中；折射率检测器，处于约30℃；0.1M硝酸钠流动相，以0.6mL/min运行；以及相对于峰分子量标准曲线进行量化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，所述组合物包括医学上可接受的缓冲剂或稀释剂和治疗有效量的高硫酸酯的褐藻糖胶，所述高硫酸酯的褐藻糖胶具有的硫酸酯与岩藻糖的摩尔比大于或等于约1.2和/或硫酸酯与岩藻糖加半乳糖的摩尔比大于或等于约1.1。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180727 US 62/711,335;20180727 US 62/711,364;20181.一种医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，所述组合物包括医学上可接受的缓冲剂或稀释剂和治疗有效量的高硫酸酯的褐藻糖胶，所述高硫酸酯的褐藻糖胶具有的硫酸酯与岩藻糖的摩尔比大于或等于约1.2和/或硫酸酯与岩藻糖加半乳糖的摩尔比大于或等于约1.1。


2.如权利要求1所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，所述硫酸酯与岩藻糖的摩尔比大于或等于约1.81，和/或所述硫酸酯与岩藻糖加半乳糖的摩尔比大于或等于约1.2。


3.如权利要求1所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，所述硫酸酯与岩藻糖的摩尔比大于或等于约1.9，和/或所述硫酸酯与岩藻糖加半乳糖的摩尔比大于或等于约1.3。


4.如权利要求1所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，所述硫酸酯与岩藻糖的摩尔比为在1.81与2.85之间。


5.如权利要求1所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，所述硫酸酯与岩藻糖加半乳糖的摩尔比为在1.30与2.20之间。


6.如权利要求1至5中任一项所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，所述褐藻糖胶具有以下分子量分布：其中当使用水性凝胶渗透色谱法设置来测量时，所述分布的至少60％w/w大于100kDa，所述水性凝胶渗透色谱法设置基本上由以下组成：
具有7.8mm内径的一个300mm分析型凝胶渗透色谱柱，装填有基于羟基化聚甲基丙烯酸酯的凝胶，具有在约50kDa与约5,000kDa之间的有效分子量范围；具有7.8mm内径的一个300mm分析型凝胶渗透色谱柱，装填有基于羟基化聚甲基丙烯酸酯的凝胶，具有在约1kDa与约6,000kDa之间的有效分子量范围；以及具有6mm内径的一个40mm保护柱，装填有基于羟基化聚甲基丙烯酸酯的凝胶，所述两个分析型凝胶渗透色谱柱及所述一个保护柱包含于约30℃下的柱室中；
折射率检测器，处于约30℃；
0.1M硝酸钠流动相，以0.6mL/min运行；以及
相对于峰分子量标准曲线进行量化，所述峰分子量标准曲线基本上由以下组成：第一右旋糖酐标准物，具有的峰分子量为约2,200kDa；第二右旋糖酐标准物，具有的峰分子量在约720kDa与约760kDa之间；第三右旋糖酐标准物，具有的峰分子量在约470kDa与约510kDa之间；第四右旋糖酐标准物，具有的峰分子量在约370kDa与约410kDa之间；第五右旋糖酐标准物，具有的峰分子量在约180kDa与约220kDa之间；以及第六右旋糖酐标准物，具有的峰分子量在约40kDa与55kDa之间。


7.如权利要求6所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，所述褐藻糖胶具有的重均分子量大于100kDa。


8.如权利要求6所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，所述褐藻糖胶具有以下分子量分布：其中所述分布的至少90％w/w大于100kDa。


9.如权利要求6中任一项所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，所述褐藻糖胶具有的重均分子量大于200kDa。


10.如权利要求6中任一项所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，所述褐藻糖胶具有的重均分子量大于500kDa。


11.如权利要求6所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，所述褐藻糖胶具有以下分子量分布：其中所述分布的至少90％w/w大于500kDa。


12.如权利要求1至5中任一项所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，所述褐藻糖胶具有的硫酸酯化水平为在14％w/w与60％w/w之间。


13.如权利要求1至5中任一项所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，所述褐藻糖胶具有的硫酸酯化水平为在30％w/w与60％w/w之间。


14.如权利要求1至5中任一项所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，所述褐藻糖胶具有的硫酸酯化水平为在35％w/w与60％w/w之间。


15.如权利要求1至5中任一项所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，所述褐藻糖胶具有的硫酸酯化水平为在40％w/w与60％w/w之间。


16.如权利要求1至5中任一项所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，所述褐藻糖胶具有的硫酸酯化水平为在45％w/w与60％w/w之间。


17.如权利要求1至5中任一项所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，所述褐藻糖胶具有的硫酸酯化水平为在40％w/w与55％w/w之间。


18.如权利要求1至5中任一项所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，所述褐藻糖胶具有的硫酸酯化水平为在45％w/w与55％w/w之间。


19.如权利要求1至5中任一项所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，总碳水化合物含量为在27％w/w与80％w/w之间。


20.如权利要求19所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，作为总碳水化合物含量的百分比的总岩藻糖含量为至少约30％w/w。


21.如权利要求19所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，作为总碳水化合物含量的百分比的总岩藻糖含量为至少约50％w/w。


22.如权利要求19所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，作为总碳水化合物含量的百分比的总岩藻糖含量为至少约70％w/w。


23.如权利要求19所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，作为总碳水化合物含量的百分比的总岩藻糖含量为至少约80％w/w。


24.如权利要求1915所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，作为总碳水化合物含量的百分比的总岩藻糖含量为至少约90％w/w。


25.如权利要求19所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，作为总碳水化合物含量的百分比的总岩藻糖含量为至少约95％w/w。


26.如权利要求1915所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，所述褐藻糖胶具有的作为总碳水化合物含量的百分比的总半乳糖含量低于约60％w/w。


27.如权利要求1915所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，所述褐藻糖胶具有的作为总碳水化合物含量的百分比的总半乳糖含量为在约2％w/w与20％w/w之间。


28.如权利要求1915所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，所述褐藻糖胶具有的作为总碳水化合物含量的百分比的总半乳糖含量低于约10％w/w。


29.如权利要求1915所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，作为总碳水化合物含量的百分比的葡糖醛酸、甘露糖、鼠李糖和木糖含量总和低于约30％w/w。


30.如权利要求1至29中任一项所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，所述医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物具有的粘度为在约4cP与50cP之间。


31.如权利要求1至29中任一项所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，所述医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物具有的粘度为在约10cP与40cP之间。


32.如权利要求1至29中任一项所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，所述医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物具有的粘度为在约15cP与30cP之间。


33.如权利要求1至32中任一项所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，其中，所述医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物是透明无色的组合物。


34.一种治疗动物的纤维性粘连的方法，所述方法包括：选择抑制所述纤维性粘连的如权利要求1至33中任一项所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，以及向所述动物的伤口部位给药包括剂量范围在0.5mg/kg与50mg/kg之间的治疗有效量的所述高硫酸酯的褐藻糖胶。


35.一种用于治疗动物的纤维性粘连的药剂，所述治疗包括选择如权利要求1至33中任一项所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物。


36.一种用于治疗动物的纤维性粘连的药剂，所述治疗包括选择抑制所述纤维性粘连的如权利要求1至33中任一项所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，以及向所述动物的伤口部位给药包括剂量范围在0.5mg/kg与50mg/kg之间的治疗有效量的所述高硫酸酯的褐藻糖胶。


37.如权利要求1至33中任一项所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物用于制造用于纤维性粘连的补救剂的用途。


38.一种治疗动物的病症或疾病的方法，所述方法包括：选择治疗所述病症或疾病的如权利要求1至33中任一项所述的医学上可接受的高硫酸酯的褐藻糖胶组合物，以及向所述动物给药在约0.04mg/kg与25mg/kg之间的治疗有效量的所述高硫酸酯的褐藻糖胶。


39.如权利要求37或38所述的方法，其中，所述治疗有效量为在约0.2mg/kg与10mg/kg之间。


40.如权利要求37或38所述的方法，其中，所述治疗有效量为在约1mg/kg与5mg/kg之间。


41.如权利要求37或38所述的方法，其中，所述治疗有效量为在约1.5mg/kg与3mg/kg之间。


42.如权利要求37或38所述的方法，其中，所述治疗有效量为在约5mg/kg与10mg/kg之间。


43.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：CMK斯普林加特，B扬，SH达斯瓦尼，
申请(专利权)人：ARC医疗器械股份有限公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA