CDP蛋白分泌抑制剂制造技术

本文提供例如经由抑制Sec61来抑制蛋白分泌的化合物。还提供所述抑制剂化合物的组合物和使用这些抑制剂的方法。本文公开的所述化合物可用于例如癌症、关节炎和/或炎症的所述治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CDP蛋白分泌抑制剂
技术介绍
蛋白易位进入内质网(“ER”)是蛋白质分泌的第一步。ER蛋白导入在所有真核细胞中都是必不可少的，并且在快速生长的肿瘤细胞中尤其重要。因此，蛋白质分泌过程既可充当潜在的癌症药物，又可充当细菌毒力因子的目标。参见Kalies和《Traffic》,16(10):1027-1038(2015)。当N端疏水信号肽从核糖体中伸出时，蛋白向ER的转运在胞质溶胶中开始。信号识别颗粒(“SRP”)与信号序列结合使核糖体-新生链-SRP复合物靶向ER膜，其中SRP与其受体的接触触发信号肽向Sec61的移交。Sec61为ER膜蛋白转位因子(又名转位子)，是具有3个主要亚基(异源三聚)的圆环形。它包括“塞子”，其阻断转运到ER中或转运离开ER。当新生多肽的疏水区与Sec61的“接缝”区相互作用时，塞子被置换，允许多肽易位到ER内腔中。在哺乳动物中，只有短蛋白(<160个氨基酸)可翻译后进入ER，并且小于120个氨基酸的蛋白必须使用此途径。通过钙调蛋白与信号序列结合维持某些易位能力。在到达Sec61通道后，信号肽或信号锚插入Sec61α的跨膜结构域(“TMD”)2和7之间，其形成门的侧向部分，允许为可溶性分泌蛋白打开通道。由于Sec61通道由10个被Sec61γ形成的疏水性钳位环绕的TMD(Sec61α)组成，因此通道打开取决于构象变化，实际上所述结构变化涉及所有TMD。抑制跨ER膜的蛋白质转运具有治疗或预防疾病(如癌细胞生长和炎症)的潜力。从广谱到高度底物特异性的已知分泌抑制剂实际上可干扰此多步过程的任何阶段，并且甚至干扰内吞抗原转运到胞质溶胶中进行交叉呈递。这些抑制剂与信号肽、分子伴侣或Sec61通道相互作用，以阻断底物结合或防止蛋白质导入ER所需的构象变化。蛋白胰泌素抑制剂的实例包括钙调蛋白抑制剂(例如，E6Berbamine和OphiobolinA)、镧、固醇、环二肽(例如，HUN-7293、CAM741、NFI028、Cotrainsin、阿普拉毒素A、Decatransin、缬氨霉素)、CADA、细菌内酯、EeyarestatinI(“ESI”)和外毒素A。然而，上述分泌抑制剂遭受以下一种或多种困扰：对Sec61通道缺乏选择性，由于结构复杂性而对制造提出挑战，并且分子量限制的施用，生物可用性和分配。因此，需要新的蛋白分泌的小分子抑制剂。
技术实现思路
本文提供抑制Sec61的化合物。具体来说，提供具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1为H、C0-3亚烷基-CN或C2-6炔基；R2为异丁基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C3-8环烯基、C0-3亚烷基-C3-6杂环烷基或C0-3亚烷基-C3-6杂环烯基；R3为C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6卤代烷基、C1-8羟烷基、C0-3亚烷基-C3-8环烷基或C0-3亚烷基-C3-8环烯基；R4为C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C3-8环烯基，或C0-3亚烷基-C3-6杂环烷基；R5为C3-8环烷基、C3-8环烯基、卤基取代的芳基、苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、三唑基、喹啉基、喹啉酮基、喹诺酮基、四氢喹啉基、四氢喹啉酮基、四氢喹诺酮基或吲哚基，其中吲哚基为N-取代的，并且喹诺酮基或四喹诺酮基任选地为N-取代的，并且N-取代基包含C3-8炔基、C0-2亚烷基-C3-8环烷基、C0-2亚烷基-C3-8环烯基、C0-2亚烷基-取代的芳基或C0-2亚烷基-杂芳基，并且被取代的芳基被一个或多个选自卤基、烷基、卤代烷基、OH和烷氧基的基团取代；并且苯并噻吩基被一个或多个选自卤基、卤代烷基、烷基、OH和烷氧基的基团取代；R6为C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C3-8环烯基、C0-3亚烷基-C3-6杂环烷基或C0-3亚烷基-C3-6杂环烯基；R7为C1-8烷基；并且RN2、RN3、RN4、RN5、RN6和RN7各自独立地为H或C1-3烷基。还提供如在下表A中列出的化合物。还提供药物组合物包含本文公开的化合物和药学上可接受的赋形剂。另外提供在细胞中抑制蛋白分泌的方法，其包含使细胞与如本文中所公开的化合物接触。还提供治疗受试者的癌症的方法，其包含以有效治疗癌症的量向受试者施用如本文中所公开的化合物。另外提供治疗受试者的关节炎的方法，其包含以有效治疗关节炎的量向受试者施用如本文中所公开的化合物。还提供治疗受试者的炎症的方法，其包含以有效治疗炎症的量向受试者施用如本文中所公开的化合物。具体实施方式本文提供抑制蛋白分泌的化合物。本文所述的化合物可用于治疗或预防与过度的蛋白分泌相关的疾病，如炎症和癌症，改善患病个体的生活质量。本文提供的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式(I)的结构：其中R1为H、C0-3亚烷基-CN或C2-6炔基；R2为异丁基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C3-8环烯基、C0-3亚烷基-C3-6杂环烷基或C0-3亚烷基-C3-6杂环烯基；R3为C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6卤代烷基、C1-8羟烷基、C0-3亚烷基-C3-8环烷基或C0-3亚烷基-C3-8环烯基；R4为C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C3-8环烯基，或C0-3亚烷基-C3-6杂环烷基；R5为C3-8环烷基、C3-8环烯基、卤基取代的芳基、苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、三唑基、喹啉基、喹啉酮基、喹诺酮基、四氢喹啉基、四氢喹啉酮基、四氢喹诺酮基或吲哚基，其中吲哚基为N-取代的，并且喹诺酮基或四喹诺酮基任选地为N-取代的，并且所述N-取代基包含C3-8炔基、C0-2亚烷基-C3-8环烷基、C0-2亚烷基-C3-8环烯基、C0-2亚烷基-取代的芳基或C0-2亚烷基-杂芳基，并且被取代的芳基被一个或多个选自卤基、烷基、卤代烷基、OH和烷氧基的基团取代；并且苯并噻吩基被一个或多个选自卤基、卤代烷基、烷基、OH和烷氧基的基团取代；R6为C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C3-8环烯基、C0-3亚烷基-C3-6杂环烷基或C0-3亚烷基-C3-6杂环烯基；R7为C1-8烷基；并且RN2、RN3、RN4、RN5、RN6和RN7各自独立地为H或C1-3烷基。在一些情况下，式(I)的化合物或盐具有式(IA)的结构：在各种情况下，R1为H。在一些情况下，R1为CH2CN。在一些情况下，R1为(CH2)0-2C≡CH(例如CH2C≡CH或CH2CH2C≡CH)。在各种情况下，R2为C1-8卤代烷基或异丁基。在各种情况本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(I)的结构：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180329 US 62/6497181.一种化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(I)的结构：



其中R1为H、C0-3亚烷基-CN或C2-6炔基；
R2为异丁基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C3-8环烯基、C0-3亚烷基-C3-6杂环烷基或C0-3亚烷基-C3-6杂环烯基；
R3为C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6卤代烷基、C1-8羟烷基、C0-3亚烷基-C3-8环烷基或C0-3亚烷基-C3-8环烯基；
R4为C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C3-8环烯基，或C0-3亚烷基-C3-6杂环烷基；
R5为C3-8环烷基、C3-8环烯基、卤基取代的芳基、苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、三唑基、喹啉基、喹啉酮基、喹诺酮基、四氢喹啉基、四氢喹啉酮基、四氢喹诺酮基或吲哚基，
其中所述吲哚基为N-取代的，并且所述喹诺酮基或四喹诺酮基任选地为N-取代的，并且所述N-取代基包含C3-8炔基、C0-2亚烷基-C3-8环烷基、C0-2亚烷基-C3-8环烯基、C0-2亚烷基-取代的芳基或C0-2亚烷基-杂芳基，并且所述被取代的芳基被一个或多个选自卤基、烷基、卤代烷基、OH和烷氧基的基团取代；并且
所述苯并噻吩基被一个或多个选自卤基、卤代烷基、烷基、OH和烷氧基的基团取代；
R6为C1-8烷基、C2-8烯基、C1-8卤代烷基、C1-8羟烷基、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C3-8环烯基、C0-3亚烷基-C3-6杂环烷基或C0-3亚烷基-C3-6杂环烯基；
R7为C1-8烷基；并且
RN2、RN3、RN4、RN5、RN6和RN7各自独立地为H或C1-3烷基。


2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其具有式(IA)的结构：





3.根据权利要求1或2所述的化合物或盐，其中R1为CH2CN。


4.根据权利要求1或2所述的化合物或盐，其中R1为(CH2)0-2C≡CH。


5.根据权利要求1或2所述的化合物或盐，其中R1为H。


6.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物或盐，其中R2为C1-8卤代烷基。


7.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物或盐，其中R2为C0-3亚烷基-C3-8环烯基或C0-3亚烷基-C3-8环烷基。


8.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物或盐，其中R2为CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2-1-环己烯基、CH2-1-环戊烯基、CH2-环丙基、CH2-环戊基、CH2-环己基或CH2-4-四氢吡喃基。


9.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物或盐，其中R2为异丁基。


10.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物或盐，其中R3为CH(CH3)2或苯基。


11.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物或盐，其中R3为C1-8卤代烷基。


12.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物或盐，其中R3为C0-3亚烷基-C3-8环烷基或C0-3亚烷基-C3-8环烯基。


13.根据权利要求12所述的化合物或盐，其中R3为1-环戊烯基或1-环己烯基。


14.根据权利要求1到13中任一项所述的化合物或盐，其中R4为CH(CH3)2、C(CH3)3、CH3、CH2CH3、CF3、CH2CF3、四氢吡喃基或环戊基。


15.根据权利要求1到13中任一项所述的化合物或盐，其中R4为C1-8卤代烷基。


16.根据权利要求1到13中任一项所述的化合物或盐，其中R4为C0-3亚烷基-C3-8环烷基或C0-3亚烷基-C3-8环烯基。


17.根据权利要求16所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·麦克明，J·W·陶恩顿，P·P·夏普，
申请(专利权)人：科智生命科学公司，加州大学评议会，
类型：发明
国别省市：美国;US