可用于治疗与TLR7调节相关的疾病的含酸性基团的嘧啶化合物制造技术

本公开涉及一类经由TLR7起作用的具有免疫调节特性的式(I)的嘧啶衍生物，其可用于治疗肺癌及其他呼吸病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用于治疗与TLR7调节相关的疾病的含酸性基团的嘧啶化合物相关申请的交叉引用本申请要求2018年6月4日提交的美国临时专利申请No.62/680324的权益，其全部内容在此引入作为参考。
本公开涉及一类经由TLR7起作用的具有免疫调节特性的嘧啶衍生物，其可用于治疗肺癌及其他呼吸病症。专利技术背景本公开涉及嘧啶衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其在疗法中的用途。免疫系统系由先天性和获得性免疫构成，两者协同工作来保护宿主免受微生物感染。已显示，先天性免疫可通过在免疫细胞的细胞表面上表达的toll-样受体(TLR)来识别保守性病原体相关分子模式。识别入侵的病原体随后触发细胞因子生成(包括干扰素α(IFNα))及上调吞噬细胞上的共刺激分子，使得T细胞功能得到调节。因此，先天性免疫与获得性免疫紧密相关且可影响获得性反应的形成及调节。TLR为I型跨膜受体家族，其特征为NH2端细胞外富含亮氨酸重复结构域(LRR)及含保守区(称为Toll/IL-1受体(TIR)同源结构域)的COOH端细胞内尾。细胞外结构域含有不同数目的LRR，其被认为参与配体结合。迄今为止已描述人类及小鼠中有十一个TLR。它们在配体特异性、表达模式及其可诱导的靶基因方面彼此不同。已研发出经由TLR起作用的配体(亦称为免疫反应调节剂(IRMS))，例如美国专利No.4689338中所述的咪唑并喹啉衍生物，其包括用于治疗生殖器疣的产品咪喹莫特(Imiquimod)，及WO98/01448及WO99/28321中所述的腺嘌呤衍生物。需要用于吸入的具有高水溶解度的化合物，以便使肺中不溶性颗粒沉积降至最低。引入多个可离子化部分为一种通过增加离子化部分来增强低分子量分子的水溶性的方式。然而，必须对带电官能基(例如羧酸及其代替物)的安置进行谨慎定位以不影响药效团的活性。需要具有足够水溶性的活性TLR7激动剂，使得其可经由吸入施用。
技术实现思路
本公开描述了含有策略性地定位于嘧啶药效团上的两个酸性基团的新TLR7激动剂。相较于仅含一个酸性基团的嘧啶TLR7激动剂，此等化合物具有增强的溶解度。含一个酸性基团的嘧啶TLR7激动剂的实例可见于US2018/0155298中。本文所述的化合物为TLR7激动剂，其可用于经由吸入施用来治疗肺癌及其他呼吸病症。本公开提供一种具有式(I)结构的化合物及其药学上可接受的盐，其中R选自下组：-OH、-SO2CH3、-NH2、-NHAc及A1选自下组：A2选自下组：L1为键或-(CH2)m-；L2为键或-(CH2)n-；及m、n、p、q、r、s、t及u独立地选自0至4；其中若A1(CH2)p为-CH2CH2C(＝O)OH，A2(CH2)q为-CH2C(＝O)OH，r为2，s为3，t为1且u为0，则R不能为SO2CH3。本专利技术提供一种具有式(I)结构的化合物及其药学上可接受的盐，其中R选自下组：-OH、-SO2CH3、-NH2、-NHAc及A1选自下组：A2选自下组：L1为键或-(CH2)m-；L2为键或-(CH2)n-；及m、n、p、q、r、s、t及u独立地选自0至4。在式(I)的一些实施方案中，其中若A1(CH2)p为-CH2CH2C(＝O)OH，A2(CH2)q为-CH2C(＝O)OH，r为2，s为3，t为1且u为0，则R为-OH、-NH2、-NHAc或在式(I)的一些实施方案中，其中若A1(CH2)p为-CH2CH2C(＝O)OH，A2(CH2)q为-CH2C(＝O)OH，r为2，s为3，t为1且u为0，则R不能为SO2CH3。本公开提供药物组合物，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。本公开提供治疗呼吸病症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。在特定实施方案中，呼吸病症为肺癌。本公开提供治疗呼吸病症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本公开的药物组合物或其药学上可接受的盐。在特定实施方案中，呼吸病症为肺癌。本公开提供本公开化合物或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途。本公开提供本公开化合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法中。本公开提供本公开化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗呼吸疾病。在特定实施方案中，呼吸病症为肺癌。本公开提供用于疗法中的药物组合物。本公开提供用于治疗呼吸疾病的药物组合物。在特定实施方案中，呼吸病症为肺癌。附图说明图1描绘了自鼻内施用媒介物、化合物50、AZD8848、化合物1B、化合物2B或化合物3B5小时后，BALB/C小鼠中IP-10标记物的平均浓度的条形图。图2描绘了在自处理开始约50天的时段内，用抗PD-L1或抗PD-L1与化合物50、AZD8848、化合物1B、化合物2B或化合物3B组合处理患有肺肿瘤的BALB/C小鼠的组间存活率百分比的比较线形图。图3描绘了在自注射肿瘤细胞超过30天的时段内，用抗PD-L1或抗PD-L1与化合物50、AZD8848、化合物1B、化合物2B或化合物3B组合处理患有肺肿瘤的BALB/C小鼠，所观察到的平均生物发光的线形图。详细描述尽管本文详细地说明且描述本公开的特定实施方案，但本专利技术不限于此。提供详细描述作为本专利技术的示例且不应解释为构成本专利技术的任何限制。修改对本领域技术人员而言将为显而易见的，且不脱离本专利技术精神的所有修改意欲包括在所附权利要求范围内。术语以下定义意图阐明但不限制所定义的术语。若本文中所使用的特定术语未经特别定义，则此类术语不应视为不确定的。相反，术语在其可接受含义内使用。如本文所使用，术语“药学上可接受的“是指一种或多种载体、稀释剂、赋形剂或盐形式，其与制剂的其他成分兼容且对药物组合物的接受者无害。如本文所使用，术语“药物组合物”是指本公开的化合物任选与一或多种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂混合。药物组合物优选对环境条件展现出一定程度的稳定性，以便使其适合于制备及商业化目的。如本文所使用，术语“有效量”、“治疗量”或“有效剂量”是指足以引发所需药理学或治疗作用、由此引起有效预防或治疗病症的活性成分的量。病症的预防可由延迟或预防病症的进展、以及延迟或预防与病症相关的症状的发作来显现。病症的治疗可由减少或消除症状、抑制或逆转病症进展以及任何其他促成患者健康的作用来显现。有效剂量可变化，取决于因素如患者条件、病症症状的严重程度及施用药物组合物的方式。通常，为了以有效剂量施用，需要以低于30mg的量施用化合物。通常，化合物可以以低于约1mg重量至低于约100μg且间或在约10μg至低于100μg之间的量施用。在一些实施方案中，剂量范围在每剂10μg至10,000μg之间。在特定本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180604 US 62/680,3241.具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐，



其中
R选自下组：-OH、-SO2CH3、-NH2、-NHAc和
A1选自下组：



A2选自下组：



L1为键或-(CH2)m-；
L2为键或-(CH2)n-；和
m、n、p、q、r、s、t及u独立地选自0至4；
其中若A1(CH2)p为-CH2CH2C(＝O)OH，A2(CH2)q为-CH2C(＝O)OH，r为2，s为3，t为1且u为0，则R为-OH、-NH2、-NHAc或


2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中该式(I)化合物为式(Ia)或式(Ib)化合物，



其中R选自下组：-OH、-SO2CH3、-NH2、-NHAc及和
p、q、r、s、t及u独立地选自0至4；
其中若该化合物为式(Ia)化合物，且p为2，q为1，r为2，s为3，t为1且u为0，则R为-OH、-NH2、-NHAc或


3.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中p为2且q为1。


4.权利要求1至3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R为-OH。


5.权利要求1至3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R为-SO2CH3，其中若该化合物为式(Ia)化合物，且p为2，q为1，r为2，s为3，t为1且u为0，则R为-OH、-NH2、-NHAc或


6.权利要求1至5中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中该化合物为单一对映异构体。


7.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其选自下组：





8.药物组合物，其包含权利要求1至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。


9.权利要求8的药物组合物，其中该药学上可接受的载体为羧甲基纤维素、盐水、水或另一水溶液。


10.权利要求8或9的药物组合物，其包含含0.1％至5％羧甲基纤维素的水。


11.权利要求8至10中任一项的药物组合物，其进一步包含至少一或多种额外治疗剂。


12.权利要求11的药物组合物，其中该至少一或多种额外治疗剂选自下组：糖皮质激素、β肾上腺素受体激动剂、抗PD-1、抗PD-L1及抗CTLA-4。


13.权利要求8至12中任一项的药物组合物，其中该药物组合物经配制用于吸入。


14.治疗呼吸病症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：



其中
R选自下组：-OH、-SO2CH3、-NH2、-NHAc及
A1选自下组：



A2选自下组



L1为键或-(CH2)m-；
L2为键或-(CH2)n-；和
m、n、p、q、r、s、t及u独立地选自0至4；
其中若A1(CH2)p为-CH2CH2C(＝O)OH，A2(CH2)q为-CH2C(＝O)OH，r为2，s为3，t为1且u为0，则R为-OH、-NH2、-NHAc或


15.权利要求14的方法，其中该式(I)化合物或其药学上可接受的盐选自下组：



或其药学上可接受的盐。


16.权利要求14或15的方法，其中该式(I)化...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·YH·吴，A·T·米勒，
申请(专利权)人：阿普罗斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US