TLR7肽缀合物制造技术

本公开涉及一类具有增强免疫调节性质的嘧啶衍生物肽缀合物。更特定地，该肽缀合物含有TLR7激动剂且增强其所偶联的肽的生物效应、增加免疫原性和/或降低该肽的有效剂量。在一些实施方案中，该肽是抗原、疫苗、基于肽的新抗原疫苗或抗原决定基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TLR7肽缀合物相关申请的交叉引用本申请要求2018年6月4日提出的美国临时申请第62/680,332号的权益，其全部内容在此引入作为参考。专利
本公开涉及一类具有增强的免疫调节性质的嘧啶衍生物肽缀合物。专利技术背景不同疫苗平台可以以不同程度的功效靶向免疫系统的不同臂。例如，病毒/核酸疫苗(Vectors)在驱动CD8+(Killer)T细胞反应方面高度有效，而亚单位疫苗是杀伤T细胞的弱诱导物，但却是抗体及CD4+(辅助)T细胞反应的强诱导物(D’Argenio及Wilson.Immunity.2010.33:437-40)。肽疫苗是一种常规用于提供界定的抗原决定基、用于通过抗原呈递细胞(APC)的主要组织兼容性(MHC)分子呈递至辅助及/或杀伤T细胞的平台。肽疫苗也可用于诱导针对B细胞识别的线性抗原决定基的抗体反应(Winblad等人TheLancet.2012.11:597-604)。与活的减毒微生物、核酸载体及重组蛋白亚单元相比，肽疫苗具有确定化学结构及快速制造的优点。然而，由于注射后半衰期短，肽疫苗通常免疫原性差，且因此需要佐剂来达到最佳疫苗功效。因此，大部分疫苗由抗原及佐剂构成，其中抗原提供T及/或B细胞受体的特异性靶标，且佐剂组分用作抗原特异性反应的一般免疫增强剂(O’Hagan及ValianteNatRevDrugDiscov.2003.9:727-35)。在用于其中杀伤及辅助T细胞反应对宿主防御该疾病是至关重要的病毒感染及癌症的预防及治疗方面，肽疫苗已经被最广泛地研究。最近，已鉴别可容易地用肽疫苗靶向的一类重要的T细胞抗原(肿瘤新抗原/tumorneoantigen)。下一代测序(NGS)及生物信息学用于鉴别具有被识别为新抗原的潜力的肿瘤突变。由于新抗原的患者特异性性质，需要抗原决定基的快速合成，用于个性化(personalized)癌症疫苗的研发。因此，基于肽的新抗原疫苗作为新癌症疗法的基础已经受到了广泛的关注。科学论文已阐述用于患有黑色素瘤的患者的个性化新抗原疫苗，且显示该疫苗在人类中具有免疫原性(Wu等人,Nature,2017,547,217-221)。在该疫苗中，通过与合成肽抗原混合，使用聚-IC(TLR3激动剂)被用作佐剂。然而，共同施用非共价连接的肽抗原及佐剂可导致注射后分离。肽抗原和佐剂可集中在不同组织中，佐剂的免疫原性增强益处减小。这导致肽抗原的效能降低。需要增强疫苗的抗原特异性反应并改良共施用的佐剂的益处的化合物及方法。专利技术概述一方面，本公开阐述共价缀合至合成TLR7激动剂的肽抗原。在另一方面，使用常规固相肽合成法合成所述肽，且在树脂裂解前的最后步骤与TLR7激动剂偶联。该方法在当前肽合成法中增加最小的复杂性并提供在N末端经TLR7激动剂修饰的序列。本文所述的肽缀合物增加肽抗原的免疫原性和/或降低有效剂量。在包含多种肽抗原的疫苗中，免疫原性增强和/或剂量节省佐剂技术可极大地提高疫苗的整体效能、便利性及成本有效性。通常，通过在TLR激动剂与肽如抗原、疫苗、基于肽的新抗原疫苗或抗原决定基之间形成共价键来制备肽缀合物。一方面，本公开提供具有式I结构的肽缀合物或其药学上可接受的盐，其中Peptide是肽，其中(C＝O)连接至(i)所述肽的N末端，或(ii)所述肽的侧链，其中C＝O所连接的侧链的官能基是NH2；R1a是H或C1-C4烷基，其中所述烷基任选被1至3个选自下组的取代基取代：-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、和A1；X是H或C1-C4烷基，其中所述烷基任选被1至3个选自下组的取代基取代：A2、-OH和-C(CH3)2OH；Y选自下组：键、-CH2-、-CF2-、-O-、-S-、-SO2-、-NH-和-CH2CH2-；A1选自下组：L1选自下组：键、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-、-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-和-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；A2选自下组：L2选自下组：键、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-、-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-和-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；m为0至4的整数；n及p独立地为1至4的整数；且o为0至4的整数。在一方面，本公开提供如本文所述的肽缀合物或其药学上可接受的盐，其中该肽通过固相合成制备。在另一方面，本公开提供包含如本文所述的肽缀合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在另一方面，本公开提供制备如本文所述的缀合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括使肽与式(3a)化合物缀合的步骤，其中R1a是H或C1-C4烷基，其中所述烷基任选被1至3个选自下组的取代基取代：-OZ、-NHZ、-NHAc、-COOZ、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、和A1；X是H或C1-C4烷基，其中所述烷基任选被1至3个选自下组的取代基取代：A2、-OZ及-C(CH3)2OZ；Y选自下组：键、-CH2-、-CF2-、-O-、-S-、-SO2-、-NH-和-CH2CH2-；A1选自下组：L1选自下组：键、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-、-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-和-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；A2选自下组：L2选自下组：键、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-、-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-和-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；每一Z独立地是H或保护基团；m为0至4的整数；n和p独立地为1至4的整数；且o为0至4的整数。在另一方面，本公开提供如本文所述的肽缀合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法中。在另一方面，本公开提供如本文所述的药物组合物，其用于疗法中。在另一方面，本公开提供如本文所述的肽缀合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备药剂。详细描述尽管本文阐述并详细描述了本公开的具体实施方案，但本专利技术并不限于此。详细本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式I结构的肽缀合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180604 US 62/680,3321.具有式I结构的肽缀合物或其药学上可接受的盐，



其中
Peptide是肽，其中(C＝O)连接至(i)所述肽的N端，或(ii)所述肽的侧链，其中C＝O所连接的侧链的官能基是NH2；
R1a是H或C1-C4烷基，其中所述烷基任选被1至3个选自下组的取代基取代：-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、及A1；
X是H或C1-C4烷基，其中所述烷基任选被1至3个选自下组的取代基取代：A2、-OH及-C(CH3)2OH；
Y选自下组：键、-CH2-、-CF2-、-O-、-S-、-SO2-、-NH-及-CH2CH2-；
A1选自下组：



L1选自下组：键、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-、-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-及-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；
A2选自下组：



L2选自下组：键、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4亚烷基)]-、-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-和-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；
m是0至4的整数；
n和p独立地是1至4的整数；及
o是0至4的整数。


2.权利要求1的肽缀合物或其药学上可接受的盐，其具有式(1a)或(2a)的结构，或其药学上可接受的盐，






其中
每个AA独立地是氨基酸，其中(AA)q是肽，其中(C＝O)连接至该肽的N端；
q是8至40的整数；
D是H或氨基酸或包含2至40个氨基酸的肽；和
E是OH或氨基酸或包含2至40个氨基酸的肽。


3.权利要求2的肽缀合物或其药学上可接受的盐，其具有式(1b)或(2b)的结构，或其药学上可接受的盐，





4.权利要求1至3中任一项的肽缀合物或其药学上可接受的盐，其中
R1a是C1-C4烷基，其中所述烷基任选被1至3个选自下组的取代基取代：-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、和A1；
X是C1-C4烷基；和
Y是-CH2-。


5.权利要求1至4中任一项的肽缀合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是C1-C4烷基，且所述烷基被-SO2CH3取代。


6.权利要求1至5中任一项的肽缀合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是


7.权利要求1至6中任一项的肽缀合物或其药学上可接受的盐，其中X是甲基。


8.权利要求1至7中任一项的肽缀合物或其药学上可接受的盐，其中p是3。


9.权利要求1至8中任一项的肽缀合物或其药学上可接受的盐，其中o是1。


10.权利要求1至9中任一项的肽缀合物或其药学上可接受的盐，其中Y是-CH2-。


11.权利要求1至10中任一项的肽...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·YH·吴，
申请(专利权)人：阿普罗斯治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US