二聚体免疫调节化合物对抗基于CEREBLON的机制制造技术

公开了用于增强效应T细胞功能的对抗cereblon的小分子。还公开了制备这些分子的方法和使用它们治疗各种疾病状态的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二聚体免疫调节化合物对抗基于CEREBLON的机制相关申请的交叉引用本申请要求2018年7月11日提交的美国临时申请第62/696,508号的优先权权益，所述美国临时申请通过引用以其整体并入本文。专利技术背景其最初作为灾难性致畸剂出现的被称为免疫调节药物的衍生自沙利度胺的类似物，现在正迅速兴起用于癌症的治疗。免疫调节疗法的标志之一是其与T淋巴细胞活化的关联性(McDaniel，J.M.等人，Adv.Hematol.2012：513702，2012)。这类药物的抗癌机制之一是针对内源性肿瘤相关抗原的紧急免疫反应，所述紧急免疫反应可恢复针对肿瘤细胞的功能性免疫监视。许多屏障因复杂性而阻碍了抗肿瘤免疫，所述复杂性已在很大程度上演化来控制自身免疫的识别。使用斑马鱼模型，证明了沙利度胺调节称为cereblon的E3-遍在蛋白连接酶底物受体的功能，所述cereblon随后导致异常的肢体发育(Ito，T.等人，Science327(5971)：1345，2010)。Cereblon在所有脊椎动物物种中都是保守的。已经指出，“IMiD药物类似物之间的结构差异将影响底物识别和降解的效力和选择性(Chamberlain，P.P.等人，Structureofthehumancereblon-DDB1-lenalidomidecomplexrevealsthemolecularbasisforresponsivenesstothalidomideanalogs.Nat.Struct.Mol.Biol.21：803-9，2014)。已使用纯合Crbn种系敲除证实了Cereblon在T细胞信号传导和体内平衡中的生理作用，所述敲除是在与表达卵子启动子-Cre重组酶的转基因小鼠交配后通过flp介导的外显子3和外显子4的切除实现的(Rajadhyaksha，A.M.等人BehaviouralBrainRes.226(2)：428，2012)。敲除消除包括造血来源的组织在内的所有组织中的Crbn表达。与3月龄的野生型C57BL6同窝出生仔相比，缺陷型小鼠中的外周血和脾淋巴细胞在表型和数量上相似。为了探索活化Crbn-/-T细胞的内在阈值，已经对完全错配的同种异体宿主和亚致死辐射的同类系(congenic)小鼠进行了体外研究和过继细胞转移。这些研究显示了cereblon在调节IL-2、IFNg和T细胞受体激活中的作用。使用B16黑素瘤，已经证明了cereblon的基因消融(geneticablation)导致肿瘤生长的显著延迟。用于增强恶性疾病的免疫疗法的基于cereblon的机制的靶向疗法的新发展将是令人期望的。对于IMiD疗法，许多与Crbn缺乏相关的特征值得注意。(Mcdaniel，J.M.等人，同上；Luptakova，K.J.等人，Cancerimmunology，immunotherapy：CII62(1)：39，2013；Zhou，Y.等人，Am.J.Hematol.83(2)，144，2008)。使用珠粒和定量质谱(MS)证实了来那度胺(最具免疫活性的免疫调节药物之一)与CRBN-DDB1复合物结合(Kronke，J.等人，Science343(6168)：301，2014)。然而，许多屏障因复杂性而阻碍了抗肿瘤免疫，所述复杂性已在很大程度上演化来控制自身免疫的识别。增强检查点阻断疗法的改进方法将扩大免疫疗法在对现有剂的治疗响应有限或对疗法产生耐药性的癌症患者中的应用。因此，需要的是靶向基于cereblon的机制的新化合物以及制备和使用所述新化合物的方法。本文公开的组合物和方法解决了这些和其它需求。
技术实现思路
根据如本文具体实施和广泛描述的公开材料和方法的目的，一方面，公开的主题涉及化合物、组合物以及制备和使用化合物和组合物的方法。在具体实例中，公开了免疫调节药物的二聚体，例如E3连接酶配体的二聚体。本文公开的二聚体可以是连接在一起的两种相同的免疫调节药物或连接在一起的两种不同的免疫调节药物。在某些实施方案中，所公开的化合物可具有由式I表示的结构：其中，Ar为芳基或杂芳基；L不存在(即，键)或为选自由以下组成的组的接头：-SO2、-SO2R′；SO2R′R″、-SO2NR′R″；-SO2NR′R″C(＝O)；-NR′SO2R″；-R′SO2NR′R″′；-C(＝O)；-C(＝O)R′；-OC(＝O)R′；-C(＝O)NR′R″；-NR′C(＝O)R″；-NR′C(＝O)R″C(＝O)；-OR′；-NR′R″；-SR′；-N3-C(＝O)OR′；-O(CR′R″)rC(＝O)R′；-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′；-O(CR′R″)rNR″SO2R′；-OC(＝O)NR′R″；-NR′C(＝O)OR′’；和取代或未取代的C1-C6烷基；其中R′、R″和R″′各自选自氢；取代或未取代的烷基；取代或未取代的烯基；取代或未取代的醚；取代或未取代的环烷基；取代或未取代的杂环基；取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷基杂芳基、或取代或未取代的胺；并且r为1至6的整数；R1、R2和R3各自选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、叠氮化物、烷氧基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、氰基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、酮、醛、取代或未取代的胺、取代或未取代的酰胺、硝基、酯、吗啉代、二氧戊烷、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基卤化物、取代或未取代的环烷基；取代或未取代的杂环基；取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷基杂芳基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基及其组合；或者R1和R2组合以形成5-7元杂环；并且当R1和R2组合以形成5-7元杂环时，Ar任选地不与5-7元杂环稠合，而是5-7元杂环的取代基；R4和R5各自选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、叠氮化物、醚、烷氧基、巯基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、酮、醛、酯、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基卤化物、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、杂环基及其组合；R8选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基卤化物、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基芳基及其组合；每个R10独立地选自O、NH、CH2、OCH2、NHCH2、N(CH3)、CH＝CH、C≡C、SO2、SO2NH、C(O)、C(O)O、C(O)NH、C(O)CH2、NHSO2、OCH2O、NHCONH、NHCH2CH2O、NH(CH2)3NH和NHCH2CF2CH2；每个R11独立地选自(CR’R”)r、C(＝O)NR’、NR’C(O)、C(＝O)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，其包含E3连接酶配体的二聚体。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180711 US 62/696,5081.一种组合物，其包含E3连接酶配体的二聚体。


2.如权利要求1所述的组合物，其中所述E3连接酶配体是cereblon结合配体。


3.一种组合物，其包含具有由式III表示的结构的化合物：



其中，
G为C、S、N、取代或未取代的C1-C8烷基，或其组合；
R3选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、叠氮化物、烷氧基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、氰基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、酮、醛、取代或未取代的胺、取代或未取代的酰胺、硝基、酯、吗啉代、二氧戊烷、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基卤化物、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基；取代或未取代的杂环基；取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷基杂芳基、取代或未取代的环烷基及其组合；
R4、R5和R8各自选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、叠氮化物、醚、烷氧基、巯基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、酮、醛、酯、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基卤化物、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、杂环基及其组合；以及
R6和R7各自为＝O、氢、C1-C8烷基，或者R6和R7组合以形成＝O；
每个R10独立地选自空、O、NH、CH2、OCH2、NHCH2、N(CH3)、CH＝CH、C≡C、SO2、SO2NH、C(O)、C(O)O、C(O)NH、C(O)CH2、NHSO2、OCH2O、NHCONH、NHCH2CH2O、NH(CH2)3NH和NHCH2CF2CH2；
每个R11独立地选自空、键、(CR’R”)r、C(＝O)NR’、NR’C(O)、C(＝O)、-SO2、-SO2R'；SO2R”、-SO2NR'；-SO2NR”C(＝O)；-NR'SO2R”；-R'SO2NR'；-C(＝O)R'；-OC(＝O)R'；-C(＝O)NR”；-NR'C(＝O)R”；-NR'C(＝O)R”C(＝O)；-OR'；-NR'；-SR’；其中r为1至6，其中R’和R”为H或C1-C6烷基；
Z不存在、为氨基、C1-C12烷基、C1-C12聚烷氧化物、环烷基或杂环烷基；
Y为E-3连接酶配体；以及
x为0、1或2；以及
其中键---存在或不存在。


4.如权利要求3所述的组合物，其中所述组合物具有式III-A：





5.如权利要求3所述的组合物，其中所述组合物具有式III-B：





6.如权利要求3-5中任一项所述的组合物，其中R3为SO2NH2、SO2NHR'或NHSO2R'，其中R’为任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或卤化物取代的C1-C6烷基或C1-C6环烷基。


7.如权利要求3-6中任一项所述的组合物，其中R3为NHC(O)R’，其中R’为任选地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、环烷基、环杂烷基、羟基或卤化物取代的C1-C6烷基或C1-C6环烷基。


8.如权利要求3-7中任一项所述的组合物，其中R3为C1-C6烷基或C1-C6环烷基。


9.如权利要求3-8中任一项所述的组合物，其中R3为C1-C6烷氧基。


10.如权利要求3-9中任一项所述的组合物，其中R3为卤化物。


11.如权利要求3-10中任一项所述的组合物，其中R3为氢、卤素、羟基、取代或未取代的胺、取代或未取代的酰胺、硝基、酯、吗啉代、二氧戊烷、取代或未取代的C1-C6烷基或其组合。


12.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中x为1并且所述键---不存在。


13.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R4和R5均为氢。


14.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R6和R7一起形成＝O。


15.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R6和R7均为氢。


16.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R8选自由以下组成的组：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基卤化物、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基芳基及其组合。


17.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中R8为氢或C1-C6烷基。


18.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中G为CH。


19.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述化合物具有选自以下的结构：





20.一种组合物，其包含具有由式IV表示的结构的化合物：



其中，
R3选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、叠氮化物、烷氧基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、氰基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、酮、醛、取代或未取代的胺、取代或未取代的酰胺、硝基、酯、吗啉代、二氧戊烷、取代或未取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：皮尔利·伯内特，尼古拉斯·J·劳伦斯，哈尔沙尼·劳伦斯，
申请(专利权)人：H·李·莫菲特癌症中心研究有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US