恩扎妥林和BTK抑制剂的组合及其用途制造技术

本发明专利技术涉及包含恩扎妥林和BTK抑制剂的药物，特别是治疗性组合、药物组合物和方法。这些组合和使用这些组合的方法提供了可用于治疗多种病况(包括某些癌症，例如B细胞淋巴癌)的治疗效果。本文所提供的数据表明，当恩扎妥林和BTK抑制剂(例如依鲁替尼)一起使用时，可提供协同治疗效果。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】恩扎妥林和BTK抑制剂的组合及其用途相关申请本申请要求于2018年9月12日提交的PCT国际专利申请第PCT/CN2018/105217号的优先权，其公开内容出于所有目的以全文引用的方式并入。专利
本专利技术涉及药物组合物和组合，以及使用这些组合物和组合治疗病况例如癌症(包括淋巴瘤和相关病况，尤其是B细胞淋巴癌)的方法。在特定实施例中，本专利技术提供包含恩扎妥林(enzastaurin)和布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton'styrosinekinase；BTK)抑制剂(其实例于本文中公开)的组合，以及使用这些组合治疗淋巴瘤的方法。专利技术背景弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是淋巴瘤的最常见形式，通过可能在形态、生物学、免疫表型和临床表现方面以及治疗结果方面均有不同的异质性肿瘤实体来表征[1,2]。根据基因表达谱，两种亚型是常见的，即：DLBCL的生发中心B细胞样(GCB)和活化B细胞样(ABC)亚群。这两种亚型合计占约80％的DLBCL病例，剩下大约10～20％的病例“无法归类”[2]。DLBCL的ABC和GCB亚型参与不同的细胞路径，这构成对理解肿瘤的发展和维持(包括所述肿瘤对疗法的反应)的主要障碍[3]。尽管这些患者中超过一半可以获得持久的缓解，但DLBCL仍然是极大的临床挑战，其中大约30％的患者未被治愈[4]。尤其对于存活率较低的复发性/难治性DLBCL患者，迫切需要新颖且有效的治疗策略。异常的B细胞受体(BCR)信号传导已牵涉于B细胞恶性肿瘤的发病机制中，所述异常的信号传导被广泛理解为推动疾病进展的主要机制之一[5,6]。DLBCL中BCR的连续活化引起调节蛋白和衔接蛋白(例如脾酪氨酸激酶(SYK)、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)和蛋白激酶C-β(PKCβ))的磷酸化和活化，尤其是在ABC型DLBCL中[3,7,8]。相比之下，GCB型DLBCL中的致癌性信号传导的起始和增强共同依赖于PI3K/mTOR信号传导，所述PI3K/mTOR信号传导与核因子κB(NF-κB)无关[9,10]。近年来，越来越多的研究集中于对BCR信号传导的治疗性抑制，尤其是用于治疗DLBCL的组合类治疗方案[7,11,12]。DLBCL是异质性淋巴瘤，并且尽管利妥昔单抗(rituximab)的引入已极大地改善许多病例的结果，但所有病例的约30％～40％仍然是不可治愈的[32]。此情形的一个重要原因是如上文所述的ABC和GCB型DLBCL涉及不同的信号传导路径。ABC亚型的突出特征为具有MYD88、CARD11、CD79A和CD79B突变，体现于其组成型地促进NF-κB路径信号传导，展现出不太有利的临床结果[8,33,34]。相比之下，GCB亚型更依赖于PI3K/AKT活性而非NF-κB路径[10]。这一信号多样性转化为不同程度的肿瘤侵袭性和对治疗方法的不同反应[35]。因此，对于DLBCL患者来说，BCR抑制剂，包括BTK、PI3K、SYK和PKCβ抑制剂，代表有前景的治疗策略。本文中的数据首次表明，使用恩扎妥林和依鲁替尼(ibrutinib)(BTK抑制剂)的组合治疗在体外和体内均对DLBCL产生增强的抗肿瘤效果。机理性数据表明此效果可能依赖于相关信号传导路径的失活和下调NOTCH1的表达。恩扎妥林是相对充分研究的抗肿瘤剂。其以6nmol/L的IC50靶向PKCβ，并且还在较高浓度下抑制其它PKC同功异构物。对恩扎妥林的临床前研究已在皮肤T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤(MM)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia：WM)和其它实体肿瘤方面产生有前景的结果[36-39]。先前的研究已确定，如由>50％细胞的免疫染色所定义，22％的DLBCL肿瘤样品的PKCβ表达呈阳性；此外，PKCβ表达是DLBCL中不良预后的适用标记物[40,41]。I/II期研究显示，患者对恩扎妥林的耐受性良好，并且15％(8/55)的患者具有延长的无进展生存期(FFP≥4个周期)，7％(4/55)的患者甚至经历20～50个月的FFP[18,19]。然而，在III期临床试验(PRELUDE)中，单独的恩扎妥林在缓解B细胞淋巴瘤之后并未显著改善高风险DLBCL患者的无病生存率(DFS)。这停止了就恩扎妥林在DLBCL方面作为单一疗法的开发。对失败疗法的分析对推进临床前和临床研究提供了机会，因为所述分析可针对治疗性组合的开发提供见解。之前的研究已经注意到，使用HDAC抑制剂(HDACi)和恩扎妥林的组合治疗在DLBCL中展现出协同作用，例如，因为HDACi可增加PKCβ的表达，从而导致存活信号的活化[16]。另外，已经开发了包含恩扎妥林以及其它药剂(例如来那度胺(lenalidomide)、NVP-BEZ235(PI3K抑制剂)和硼替佐米(bortezomib))的治疗方案来治疗非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma)细胞系[14,42,43]。这些是尝试鉴别治疗性组合从而利用那些尽管在体外活性具有潜在价值但并未展现足以被开发的单药功效的药剂的实例。仍需要针对B细胞淋巴癌例如DLBCL的新治疗，尤其是靶向多个生物化学路径并且因此能够更好地治疗异质性肿瘤和对抗耐药性机制的组合治疗。本专利技术提供此类组合和其使用方法。
技术实现思路
恩扎妥林，一种强力且选择性经口服施用的数种PKC同功异构物的抑制剂，被证明在实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤中调节PI3K/AKT/mTOR、MAPK和JAK/STAT路径[13-16]。有趣的是，一些研究人员已发现，PKCβ作为BTK活化的反馈回路抑制剂而起作用，其通过改变BTK膜定位来调节信号传导路径[23,24]。PKCβ可通过Tyr551处的转磷酸化和Tyr223处的自体磷酸化来下调BTK的活化。此外，抑制PKCβ会引起BTK的膜靶向增强、PLCγ2的磷酸化上调和BCR介导的Ca2+信号传导扩增[24]。尽管在DLBCL的临床前研究和I/II期临床试验中证实了恩扎妥林在DLBCL中的效果，但其III期临床试验并不符合主要终点[17-19]，从而导致赞助者中断临床试验。虽然已经在不同临床试验中进行了若干尝试以显示使用恩扎妥林的治疗效果，但在美国尚未批准其用于任何治疗用途。依鲁替尼(PCI-32765)是BTK抑制剂的口服活性抑制剂，其结合BTK激酶域上的半胱氨酸-481，从而导致Tyr-223处的不可逆抑制。近年来，已经在依鲁替尼的开发中取得了显著进展，表明了在多种B细胞恶性肿瘤中的功效。在DLBCL的ABC和GCB亚型中，信号路径的差异转化为对BTK的反应差异，这在复发性DLBCL患者中进行的依鲁替尼的II期试验中基本上得到确认。结果显示，37％的患有ABC-DLBCL的患者(14/38)但仅5％(1/20)的患有GCB-DLBCL的患者产生总体反应率(ORR)[3]。除此之外，具有CD79A/Bmut、CARD11mut、TNFAIP3mut或MYD88mut的ABC-DLBCL患者显示出对依鲁替尼的最初本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，其包含恩扎妥林或其药学上可接受的盐和BTK抑制剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180912 CN PCT/CN2018/1052171.一种组合物，其包含恩扎妥林或其药学上可接受的盐和BTK抑制剂。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述BTK抑制剂选自M7583、依鲁替尼、阿卡替尼、泽布替尼、CT-1530、DTRMWXHS-12、苯磺酸司布替尼、维卡布替尼、依武替尼、替拉布替尼、芬尼布替尼、泊塞替尼、BMS-986142、ARQ-531、LOU-064、PRN-1008、ABBV-599、AC-058、ARQ-531、BIIB-068、BMS-986195、HWH-486、PRN-2246、TAK-020、GDC-0834、BMX-IN-1、RN486、SNS-062、LFM-A13、PCI-32765(依鲁替尼的外消旋体)、CGI-1746、ONO-4059和SHR-1459，和其药学上可接受的盐，并且优选地，所述BTK抑制剂选自M7583、依鲁替尼、阿卡替尼、泽布替尼、CT-1530、DTRMWXHS-12、苯磺酸司布替尼、维卡布替尼、ARQ-531和SHR-1459，和其药学上可接受的盐。


3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述BTK抑制剂选自M7583、依鲁替尼和阿卡替尼，和其药学上可接受的盐，并且优选地是依鲁替尼或其药学上可接受的盐。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其进一步包含至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。


5.一种治疗性组合，其包含恩扎妥林或其药学上可接受的盐和BTK抑制剂。


6.根据权利要求5所述的治疗性组合，其中所述BTK抑制剂选自M7583、依鲁替尼、阿卡替尼、泽布替尼、CT-1530、DTRMWXHS-12、苯磺酸司布替尼、维卡布替尼、依武替尼、替拉布替尼、芬尼布替尼、泊塞替尼、BMS-986142、ARQ-531、LOU-064、PRN-1008、ABBV-599、AC-058、ARQ-531、BIIB-068、BMS-986195、HWH-486、PRN-2246、TAK-020、GDC-0834、BMX-IN-1、RN486、SNS-062、LFM-A13、PCI-32765(依鲁替尼的外消旋体)、CGI-1746、ONO-4059和SHR-1459，和其药学上可接受的盐，并且优选地，所述BTK抑制剂选自M7583、依鲁替尼、阿卡替尼、泽布替尼、CT-1530、DTRMWXHS-12、苯磺酸司布替尼、维卡布替尼、ARQ-531和SHR-1459，和其药学上可接受的盐。


7.根据权利要求5或6所述的治疗性组合，其中所述BTK抑制剂选自M7583、依鲁替尼和阿卡替尼或其药学上可接受的盐；并且优选地，所述BTK抑制剂是依鲁替尼或其药学上可接受的盐。


8.根据权利要求5至7中任一项所述的治疗性组合，其中恩扎妥林和所述BTK抑制剂经制备以用于同时施用。


9.根据权利要求5至7中任一项所述的治疗性组合，其中恩扎妥林或其药学上可接受的盐和所述BTK抑制剂经制备以用于单独施用。


10.一种体内治疗性组合，其包含在受试者的血液或血浆中的恩扎妥林和BTK抑制剂。


11.一种治疗或预防选自肿瘤病况、免疫病症、胃肠道病症、CNS病症、皮肤病症、血液病症和代谢病症的病症或疾病的方法，其中所述方法包含向需要此类治疗的受试者施用恩扎妥林和BTK抑制剂。


12.根据权利要求11所述的方法，其为用于治疗或预防癌症的方法，所述癌症选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)、结外边缘区B细胞淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、套细胞淋巴瘤、复发性CLL、难治性CLL、滤泡性淋巴瘤、腺癌、转移性腺癌(例如胰腺癌)、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、转移性乳腺癌、急性髓细胞白血病、急性成髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、难治性多发性骨髓瘤、复发性多发性骨髓瘤、胃癌、结直肠癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤(B细胞霍奇金淋巴瘤)、转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、原发性CNS淋巴瘤、肾细胞癌、继发性CNS淋巴瘤、移行细胞癌、尿路上皮细胞癌、结边缘B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、上皮卵巢癌、输卵管癌、...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋玉琴，贺怡子，谢彦，朱军，平凌燕，罗文，孙红，
申请(专利权)人：杭州索元生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33