一种4-氯-6-环丙基嘧啶-5-胺的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种4‑氯‑6‑环丙基嘧啶‑5‑胺的合成方法，其特征在于，所述的合成方法为：(1)在氮气氛围下，将

【技术实现步骤摘要】
一种4-氯-6-环丙基嘧啶-5-胺的合成方法
本专利技术涉及一种4-氯-6-环丙基嘧啶-5-胺的合成方法，属于有机合成

技术介绍
4-氯-6-环丙基嘧啶-5-胺及相关衍生物在药物化学和有机合成中具有广泛应用，目前4-氯-6-环丙基嘧啶-5-胺的合成方法鲜有报道。仅有WO2019/213516中报道，利用环丙基溴化锌制备该化合物：利用环丙基溴化锌制备该4-氯-6-环丙基嘧啶-5-胺，收率较低为38％，而且此方法锌试剂昂贵、不易储存，制备困难，不适合工业化操作生产。因此开发一种原料易得且廉价，收率合适，适合工业化生产的合成方法来制备4-氯-6-环丙基嘧啶-5-胺具有重要的价值。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术存在的不足，提供一种4-氯-6-环丙基嘧啶-5-胺的合成方法，所述的合成方法弃用难得且不稳定的锌试剂，改用廉价且稳定的环丙基硼酸，通过铃木反应合成4-氯-6-环丙基嘧啶-5-胺，此方法操作简单，不需要严格无水无氧，大大降低了操作难度，而且环丙基硼酸可直接购买，相对廉价，稳定性好，可以长期储存。本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下：一种4-氯-6-环丙基嘧啶-5-胺的合成方法，所述的合成方法为：(1)在氮气氛围下，将和无水乙酸钾加入到溶剂中，在搅拌条件下氮气鼓泡除氧；(2)加入催化剂，继续氮气鼓泡除氧；(3)转氮气流保护，加热，搅拌反应，TLC显示反应完毕；(4)将反应体系降至室温，负压过滤反应液，浓缩除去溶剂，加入水，并用乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品过硅胶柱，得4-氯-6-环丙基嘧啶-5-胺的纯品。优选的，步骤(1)中，所述的溶剂为二氧六环和水的混合溶剂，所述二氧六环和水的体积比为3：2。优选的，步骤(1)中，的摩尔比为1～2：1，无水乙酸钾与的摩尔比为8～9：1。优选的，步骤(2)中，所述的催化剂为四三苯基磷钯，所述四三苯基磷钯与的质量比为1：20。优选的，步骤(3)中加热反应温度为50～70℃，搅拌反应时间为18～20小时。本专利技术的有益效果是：1)降低了成本和操作难度，不需要严格无水无氧，可进行工业化放大；2)原料稳定易得，相对廉价；3)原料毒性较小，与环境更为友善；4)催化剂可回收再生，绿色环保。具体实施方式为使本专利技术的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本专利技术的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本专利技术。但是本专利技术能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本专利技术内涵的情况下做类似改进，因此本专利技术不受下面公开的具体实施例的限制。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本专利技术。实施例14-氯-6-环丙基嘧啶-5-胺合成的小试实验：依次将二氧六环(600ml)、去离子水(400ml)、化合物2(20.00g，122mmol)、化合物1(15.7g，183mmol)无水乙酸钾(99.5g,976mmol)投于2000ml玻璃三口瓶中，磁力搅拌下氮气鼓泡除氧15min，然后加入四三苯基磷钯1g，继续鼓泡除氧15min。转氮气流保护，60℃搅拌反应20h后TLC显示反应完毕。然后降至室温，负压过滤反应液，浓缩除去溶剂，加入500ml水，500ml*3乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品过硅胶柱，得4-氯-6-环丙基嘧啶-5-胺纯品17.2g，收率：83.5％。4-氯-6-环丙基嘧啶-5-胺产品的核磁数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.26(1H,s)4.17(2H,brs)1.83-1.90(1H,m)1.15-1.21(2H,m)1.08-1.15(2H,m).实施例24-氯-6-环丙基嘧啶-5-胺合成的公斤级放大实验：依次将二氧六环(30L)、去离子水(20L)、化合物2(1000g)、化合物1(785g)、无水乙酸钾(5kg)投于100L双层玻璃反应釜中，搅拌下氮气鼓泡除氧2h，然后加入四三苯基磷钯50g，继续鼓泡除氧1h。转氮气流保护，60℃搅拌反应20h后TLC显示反应完毕。然后降至室温，负压过滤反应液，浓缩除去溶剂，加入20L水，10L*3乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品过硅胶柱，得纯品892g，收率：86.3％。以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。以上所述实施例仅表达了本专利技术的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对专利技术专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本专利技术的保护范围。因此，本专利技术专利的保护范围应以所附权利要求为准。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4-氯-6-环丙基嘧啶-5-胺的合成方法，其特征在于，所述的合成方法为：/n

【技术特征摘要】
1.一种4-氯-6-环丙基嘧啶-5-胺的合成方法，其特征在于，所述的合成方法为：



(1)在氮气氛围下，将和无水乙酸钾加入到溶剂中，在搅拌条件下氮气鼓泡除氧；
(2)加入催化剂，继续氮气鼓泡除氧；
(3)转氮气流保护，加热，搅拌反应，TLC显示反应完毕；
(4)将反应体系降至室温，负压过滤反应液，浓缩除去溶剂，加入水，并用乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品过硅胶柱，得4-氯-6-环丙基嘧啶-5-胺的纯品。


2.根据权利要求1所述的一种4-氯-6-环丙基嘧啶-5-胺的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭立涛，崔宁宁，马绍辉，陈锦春，
申请(专利权)人：烟台凯博医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37