一种沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释片制造技术

本发明专利技术开发出一种沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释片，所述缓释片从内到外依次为盐酸二甲双胍缓释片芯、隔离层、沙格列汀含药层、保护层；其中盐酸二甲双胍缓释片芯包括盐酸二甲双胍、纤维醋法酯、溶蚀性骨架材料、粘合剂；沙格列汀含药层包括沙格列汀、己二酸和包衣材料。该缓释片能够解决沙格列汀和盐酸二甲双胍用量悬殊而不易控制含量均匀度的问题，同时能有效克服沙格列汀不稳定，减少沙格列汀的降解；并能实现盐酸二甲双胍和沙格列汀的释放曲线与原研上市产品一致的效果。

【技术实现步骤摘要】
一种沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释片
本专利技术属于药物制剂
，具体而言，涉及一种沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法。
技术介绍
沙格列汀是由百时美施贵宝公司和阿斯利康公司联合研发的降糖药，沙格列汀为一种高效二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)水平，从而调节血糖。沙格列汀可以有效降低糖化血红蛋白和餐后血糖，且不影响体重，没有明显的低血糖风险，可以作为单药治疗或与二甲双胍、磺脲和噻唑烷二酮类药物的联合治疗。沙格列汀的化学名为(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-l-金刚烷基)-l-羰基乙基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈；结构式为：盐酸二甲双胍具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用。该药可促进脂肪组织摄取葡萄糖，降低葡萄糖在肠的吸收及糖原异生，抑制胰高血糖素释放等，从而提高胰岛素的敏感性，盐酸二甲双胍不会对2型糖尿病患者或正常血糖的患者产生低血糖症。沙格列汀为不稳定化合物，易发生分子内环化反应，降解为环脒，环脒无治疗活性，为沙格列汀的主要杂质。沙格列汀的环化反应在固态和液体状态都会发生，对外界条件敏感，光、湿、热以及生产工艺都会加快沙格列汀的降解速度。同时，沙格列汀与大部分常用赋形剂混合也会加速降解速度。CN103976997B中公开了一种降血糖复方缓释胶囊及其制备方法，该复方缓释胶囊制剂的内容物由盐酸二甲双胍组合缓释微丸和沙格列汀速释微丸组成，所述盐酸二甲双胍组合缓释微丸由盐酸二甲双胍速释微丸和盐酸二甲双胍缓释微丸按一定比例混合后制得；制剂包含250mg的盐酸二甲双胍和0.625mg-2.5mg的沙格列汀。由于该制剂中沙格列汀与盐酸二甲双胍用量差距悬殊，分别将其制成缓释微丸和速释微丸再进行混合后，很容易发生不能完全混匀，造成含量均匀度差的问题。综上所述，如何解决药物成分用量悬殊导致含量均匀度差和沙格列汀不稳定的问题，以及实现盐酸二甲双胍和沙格列汀的释放曲线与原研上市产品一致是目前丞待解决的问题。
技术实现思路
本专利技术开发出一种沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释片，该缓释片能够解决沙格列汀和盐酸二甲双胍用量悬殊而不易控制含量均匀度的问题，获得含量均匀的缓释片；同时能有效克服沙格列汀不稳定，减少沙格列汀的降解；并能实现盐酸二甲双胍和沙格列汀的释放曲线与原研上市产品一致的效果。本专利技术还提供一种制备沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释片的方法，该方法简单、易操作，常规设备即可满足生产要求，质量可控，适合工业化大规模生产。本专利技术沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释片中，沙格列汀的用量为2.5-5份，盐酸二甲双胍的用量为500-1000份，两者用量悬殊，在制备复方制剂中很难将沙格列汀和盐酸二甲双胍两种活性成分混合均匀，影响制剂的含量均匀度。另外，沙格列汀易发生分子内环化反应，降解为环脒，且对外界条件敏感，光、湿、热以及生产工艺都会加快沙格列汀的降解速度。沙格列汀与盐酸二甲双胍组合进行联合应用治疗糖尿病时，需要沙格列汀快速释放，迅速发挥药效，而盐酸二甲双胍需要缓慢释放，平稳发挥降糖作用，以此发挥沙格列汀与盐酸二甲双胍的协同作用。鉴于存在以上问题，本专利技术提供一种沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释片，所述缓释片从内到外依次为盐酸二甲双胍缓释片芯、隔离层、沙格列汀含药层、保护层；其中盐酸二甲双胍缓释片芯包括盐酸二甲双胍、纤维醋法酯、溶蚀性骨架材料、粘合剂；沙格列汀含药层包括沙格列汀、己二酸和包衣材料。本专利技术为了控制盐酸二甲双胍的释放，保证盐酸二甲双胍平稳释放，不会出现突释或释放过缓的现象，在盐酸二甲双胍缓释片芯中加入纤维醋法酯和溶蚀性骨架材料，在纤维醋法酯和溶蚀性骨架材料的配合下，能很好控制盐酸二甲双胍的释放。沙格列汀的性质不稳定，专利技术人经过大量研究，在沙格列汀含药层中加入己二酸，将沙格列汀与己二酸混合制得的含药层，可以使沙格列汀相对稳定，减少沙格列汀在生产以及储存过程中的降解。将沙格列汀以含药层的方式对盐酸二甲双胍缓释片芯进行包衣，能够很好解决沙格列汀与盐酸二甲双胍用量悬殊而不易控制含量均匀度的难题。为了更好的控制盐酸二甲双胍的释放，对盐酸二甲双胍缓释片芯中纤维醋法酯和溶蚀性骨架材料的用量进行考察，得到纤维醋法酯与溶蚀性骨架材料的质量用量比为1-4:2-6。所述溶蚀性骨架材料为蜂蜡、氢化植物油、巴西棕榈蜡、合成蜡、硬脂酸丁酯、甘油硬脂酸酯、硬脂酸中的一种或几种。上述沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释片中，所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或几种。上述沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释片中，所述盐酸二甲双胍缓释片芯还包括填充剂、润滑剂中的一种或两种。其中，填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、磷酸氢钙、山梨醇、淀粉、蔗糖、硫酸钙、碳酸钙中的一种或几种。润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。在某些实施方式中，所述沙格列汀含药层的pH为1.5-3；更进一步的，沙格列汀含药层通过己二酸或己二酸配合盐酸或氢氧化钠调节pH为1.5-3。所述沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释片的各组分质量用量为：更进一步的，所述沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释片中，粘合剂为羧甲基纤维素钠，润滑剂为硬脂酸镁时，缓释片的各组分质量用量为：在某些实施方式中，所述沙格列汀含药层包衣增重为4-10％。上述沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释片中，所述隔离层和保护层中包衣材料为胃溶型包衣预混剂欧巴代系列，沙格列汀含药层中包衣材料为胃溶型包衣预混剂欧巴代系列。本专利技术还提供一种制备上述沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释片的方法，所述方法包括如下步骤：(1)将盐酸二甲双胍、纤维醋法酯、溶蚀性骨架材料和粘合剂混合均匀得混合物，湿法制粒，整粒，得药物颗粒，压片得盐酸二甲双胍缓释片芯；(2)将步骤(1)得到的缓释片芯进行隔离层包衣；(3)将沙格列汀、己二酸和包衣材料混合均匀配置包衣液，向步骤(2)得到的缓释片芯进行沙格列汀含药层包衣；(4)将步骤(3)得到的缓释片芯进行保护层包衣。所述步骤(1)中还包括混合物中加入填充剂；所述步骤(1)还包括将润滑剂与药物颗粒混合的步骤。附图说明图1为实施例1，对比实施例1处方3-5，对比实施例2-3样品及市售品在加速1个月后的总杂质增加曲线。图2为实施例1，对比实施例1-3样品及市售品的沙格列汀的溶出曲线。图3为实施例1，对比实施例1处方1-2，对比实施例2-3样品及市售品的盐酸二甲双胍的溶出曲线。由图1可知，本专利技术的沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释片可以有效控制总杂质的增长，且低于市售品，而对比实施例1中处方3-5以及对比实施例2、3的加速实验总杂质量明显增大，不可控。由图2和图3可知，本专利技术的沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释片的沙格列汀和盐酸二甲双胍的溶出与原研市售品一致，而对比实本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释片，其特征在于，所述缓释片从内到外依次为盐酸二甲双胍缓释片芯、隔离层、沙格列汀含药层、保护层；其中盐酸二甲双胍缓释片芯包括盐酸二甲双胍、纤维醋法酯、溶蚀性骨架材料、粘合剂；沙格列汀含药层包括沙格列汀、己二酸和包衣材料。/n

【技术特征摘要】
1.一种沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释片，其特征在于，所述缓释片从内到外依次为盐酸二甲双胍缓释片芯、隔离层、沙格列汀含药层、保护层；其中盐酸二甲双胍缓释片芯包括盐酸二甲双胍、纤维醋法酯、溶蚀性骨架材料、粘合剂；沙格列汀含药层包括沙格列汀、己二酸和包衣材料。


2.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述溶蚀性骨架材料为蜂蜡、氢化植物油、巴西棕榈蜡、合成蜡、硬脂酸丁酯、甘油硬脂酸酯、硬脂酸中的一种或几种。


3.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或几种。


4.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述盐酸二甲双胍缓释片芯还包括填充剂、润滑剂中的一种或两种。


5.根据权利要求4所述的缓释片，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、磷酸氢钙、山梨醇、淀粉、蔗糖、硫酸钙、碳酸钙中的一种或几种。


6.根据权利要求4所述的缓释片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。


7.根据权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述沙格列汀含药层的pH为1.5-3。


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【专利技术属性】
技术研发人员：黄玉锋，杨文涛，张英杰，耿玉先，王帅，马美娟，周悦，
申请(专利权)人：北京福元医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11