含羟氯喹类化合物的药物组合物、片剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含羟氯喹类化合物的药物组合物、片剂及其制备方法。含羟氯喹类化合物的药物组合物包括活性成分、填充剂和润滑剂；活性成分为羟氯喹在药学上可接受的盐；填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素和磷酸氢钙中的一种或多种；填充剂的堆密度为0.4‑0.8g/cm

【技术实现步骤摘要】
含羟氯喹类化合物的药物组合物、片剂及其制备方法
本专利技术涉及一种含羟氯喹类化合物的药物组合物、片剂及其制备方法。
技术介绍
羟氯喹(Hydroxychloroquine，HCQ)是由4-氨基喹啉化合物构成的抗疟药，于1946年由Surrey和Hammer合成。常以硫酸盐的形式被使用，很早就载入国外主要药典，如收载于《英国药典》和《美国药典》中。临床上主要用于治疗盘状红斑狼疮及系统性红斑狼疮。其结构式为：硫酸羟氯喹原料药为白色或类白色结晶性粉末，在水中易溶，吸湿性极强。硫酸羟氯喹吸水后容易解离为羟氯喹和硫酸，硫酸对金属设备有极强的腐蚀性。正是由于硫酸羟氯喹的这种高吸湿性和解离性，给其片剂的工业化生产及贮存都带来了极大的困难。尤其是压片阶段极其容易黏冲。中国专利CN102920674B，公开日2013年2月13日，公开了一种硫酸羟氯喹片的制备工艺，其使用无水乙醇作为润湿剂对硫酸羟氯喹原料药进行湿法制粒，在制备片剂过程中也使用70-90％的乙醇水溶液溶解固体粘合剂。虽然，经该技术方案处理后的硫酸羟氯喹的吸湿性明显降低，但在降低吸湿性的同时也会带来其他技术问题，例如，该技术方案生产过程中使用大量有机溶剂，带来巨大的安全隐患以及环保风险。中国专利CN102525969B，公开日为2012年7月4日，公开了一种硫酸羟氯喹固体制剂，其通过pH缓冲对改善硫酸羟氯喹制剂的溶出性和稳定性。但是该技术方案在片剂生产过程中依然存在因原料药吸湿性带来的黏冲问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中因羟氯喹在药学上可接受的盐的易吸湿性给工业化生产带来困难的技术难题，和使用有机溶剂会带来安全隐患以及不能同时满足抑制吸湿性和提高药物生物利用度的技术难题，而提供一种含羟氯喹类化合物的药物组合物、片剂及其制备方法。采用本专利技术中含羟氯喹类化合物的药物组合物制得的药物制剂与参比制剂有相似的生物利用度，生产过程中降低吸湿风险，无黏冲现象发生，有关物质含量低，均匀性、可压性、溶出性能和稳定性能良好，制备工艺简单，重现性好，适用于工业化生产。本专利技术人通过深入研究，意外发现在含羟氯喹类化合物的片剂中使用大粒径的活性成分，采用特定种类的填充剂，将填充剂的堆密度控制到0.4-0.8g/cm3范围内，并结合本专利技术其他必要技术特征时，可明显解决活性成分羟氯喹类化合物的吸湿问题。在解决吸湿问题的同时也可达到有关物质含量明显降低，均匀性好，生物利用度高，可压性、溶出性能和药代动力学性能理想的效果。因此，本专利技术是通过下述技术方案解决上述技术问题。本专利技术涉及一种含羟氯喹类化合物的药物组合物，所述含羟氯喹类化合物的药物组合物包括活性成分、填充剂和润滑剂；所述活性成分为羟氯喹在药学上可接受的盐；所述填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素和磷酸氢钙中的一种或多种；所述填充剂的堆密度为0.4-0.8g/cm3；所述活性成分的粒径D90为200-300μm。所述羟氯喹在药学上可接受的盐可为硫酸羟氯喹。所述活性成分较佳地为重庆康乐制药有限公司、上海中西三维药业有限公司、武汉武药制药有限公司或江苏神华药业有限公司生产的硫酸羟氯喹。所述活性成分的粒径可采用本领域常规使用的激光粒度仪进行测定，较佳地使用干法激光粒度仪进行测定，例如，使用厂家为马尔文公司或新帕泰克公司生产的激光粒度仪进行测定。所述填充剂的堆密度较佳地为0.6-0.75g/cm3。所述填充剂还可包括糊精、糖粉和甘露醇中的一种或多种。以活性成分的重量份数为100份计，所述填充剂的重量份数可为10-80份，较佳地为35-50份，更佳地为40-47.5份，例如47份。所述填充剂优选选自所述淀粉和所述磷酸氢钙的组合，所述微晶纤维素和所述乳糖的组合，所述乳糖和所述淀粉的组合，或所述淀粉和所述预胶化淀粉的组合。其中，当所述填充剂为所述乳糖和所述微晶纤维素的组合时，所述乳糖与所述微晶纤维素的重量份数比可为(0.3-9):1，例如，0.33:1、1:1、3:1或8.4:1；以活性成分的重量份数为100份计，所述乳糖和所述微晶纤维素的总重量份数较佳地为40-47份。当所述填充剂为所述乳糖和所述淀粉的组合时，所述乳糖和所述淀粉的重量份数比可为(1-2):1，较佳地为1.5:1；以活性成分的重量份数为100份计，所述乳糖和所述淀粉的总重量份数较佳地为40-47.5份。当所述填充剂为所述淀粉和所述磷酸氢钙的组合时，所述淀粉和所述磷酸氢钙的重量份数比可为(0.3-3):1，较佳地为0.6：1；以活性成分的重量份数为100份计，所述淀粉和所述磷酸氢钙的总重量份数较佳地为40-47.5份，例如47份。当所述填充剂为所述淀粉和所述预胶化淀粉的组合时，所述淀粉和所述预胶化淀粉重量份数比可为(0.6-3)：1；以活性成分的重量份数为100份计，所述淀粉和所述预胶化淀粉总重量份数为40-47.5份。所述淀粉的堆密度可为0.6-0.7g/cm3，较佳地为0.65g/cm3。所述乳糖的堆密度可为0.6-0.72g/cm3，较佳地为0.63-0.7g/cm3。所述微晶纤维素的堆密度可为0.4-0.5g/cm3，较佳地为0.45g/cm3。所述微晶纤维素的型号较佳地为pH302。所述磷酸氢钙的堆密度可为0.7-0.8g/cm3，较佳地为0.75g/cm3。所述预胶化淀粉的堆密度可为0.6-0.7g/cm3，较佳地为0.67g/cm3。所述堆密度可为本领域常规认为的粉体质量除以所述粉体占容器的体积求得的密度。所述堆密度可通过本领域测堆密度常规仪器测试得到，较佳采用丹东百特仪器有限公司生产的型号为BT-1001的智能粉体特性测试仪检测得到。所述润滑剂可为本领域常规使用的润滑剂，较佳地为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和微粉硅胶中的一种或多种。其中，所述硬脂酸镁的型号较佳地为植物来源的硬脂酸镁，更佳地为型号为SH-YM-M、SH-YM-L和SH-YM-H的硬脂酸镁中的一种或多种。以活性成分的重量份数为100份计，所述润滑剂的重量份数可为1-3份，较佳地为1.5-2.5份，例如，2份。本专利技术中，所述活性成分的粒径D90较佳地为220-260μm，更佳地为228μm、236μm、242μm或259μm。本专利技术中，所述活性成分的粒径D50可为120-180μm，较佳地为136μm、169μm或151μm。本专利技术中，所述活性成分的粒径D10可为50-100μm，较佳地为54μm、66μm、68μm或88μm。本专利技术中，所述含羟氯喹类化合物的药物组合物还可按本领域常规包括粘合剂和/或崩解剂。所述粘合剂可为本领域常规使用的粘合剂，较佳地为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠和淀粉中的一种或多种。其中，所述聚乙烯吡咯烷酮较佳地为聚维酮本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含羟氯喹类化合物的药物组合物，其特征在于，所述含羟氯喹类化合物的药物组合物包括活性成分、填充剂和润滑剂；所述活性成分为羟氯喹在药学上可接受的盐；所述填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素和磷酸氢钙中的一种或多种；所述填充剂的堆密度为0.4-0.8g/cm

【技术特征摘要】
1.一种含羟氯喹类化合物的药物组合物，其特征在于，所述含羟氯喹类化合物的药物组合物包括活性成分、填充剂和润滑剂；所述活性成分为羟氯喹在药学上可接受的盐；所述填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素和磷酸氢钙中的一种或多种；所述填充剂的堆密度为0.4-0.8g/cm3；所述活性成分的粒径D90为200-300μm。


2.如权利要求1所述的含羟氯喹类化合物的药物组合物，其特征在于，所述羟氯喹在药学上可接受的盐为硫酸羟氯喹；
和/或，所述填充剂的堆密度为0.6-0.75g/cm3；
和/或，所述填充剂还包括糊精、糖粉和甘露醇中的任意一种或多种；
和/或，以活性成分的重量份数为100份计，所述填充剂的重量份数为10-80份，较佳地为35-50份，更佳地为40-47.5份，进一步更佳地为47份；
和/或，所述淀粉的堆密度为0.6-0.7g/cm3，较佳地为0.65g/cm3；
和/或，所述乳糖的堆密度为0.6-0.72g/cm3，较佳地为0.63-0.7g/cm3；
和/或，所述微晶纤维素的堆密度为0.4-0.5g/cm3，较佳地为0.45g/cm3；
和/或，所述微晶纤维素的型号为pH302；
和/或，所述磷酸氢钙的堆密度为0.7-0.8g/cm3，较佳地为0.75g/cm3；
和/或，所述预胶化淀粉的堆密度为0.6-0.7g/cm3，较佳地为0.67g/cm3；
和/或，所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和微粉硅胶中的一种或多种；
和/或，以活性成分的重量份数为100份计，所述润滑剂的重量份数为1-3份，较佳地为1.5-2.5份，更佳地为2份；
和/或，所述活性成分的粒径D90为220-260μm，较佳地为228μm、236μm、242μm或259μm；
和/或，所述活性成分的粒径D50为120-180μm，较佳地为136μm、169μm或151μm；
和/或，所述活性成分的粒径D10为50-100μm，较佳地为54μm、66μm、68μm或88μm；
和/或，所述含羟氯喹类化合物的药物组合物还包括粘合剂和/或崩解剂；
和/或，所述含羟氯喹类化合物的药物组合物不含有表面活性剂。


3.如权利要求2所述的含羟氯喹类化合物的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自所述淀粉和所述磷酸氢钙的组合，所述微晶纤维素和所述乳糖的组合，所述乳糖和所述淀粉的组合，或所述淀粉和所述预胶化淀粉的组合；
其中，较佳地，当所述填充剂为所述乳糖和所述微晶纤维素的组合时，所述乳糖与所述微晶纤维素的重量份数比为(0.3-9):1，更佳地为0.33:1、1:1、3:1或8.4:1；以活性成分的重量份数为100份计，所述乳糖和所述微晶纤维素的总重量份数为40-47份；
其中，较佳地，当所述填充剂为所述乳糖和所述淀粉的组合时，所述乳糖和所述淀粉的重量份数比为(1-2):1，更佳地为1.5:1；以活性成分的重量份数为100份计，所述乳糖和所述淀粉的总重量份数为40-47.5份；
其中，较佳地，当所述填充剂为所述淀粉和所述磷酸氢钙的组合时，所述淀粉和所述磷酸氢钙的重量份数比为(0.3-3):1，更佳地为0.6：1；以活性成分的重量份数为100份计，所述淀粉和所述磷酸氢钙的总重量份数为40-47.5份，更佳地为47份；
其中，较佳地，当所述填充剂为所述淀粉和所述预胶化淀粉的组合时，所述淀粉和所述预胶化淀粉重量份数比为(0.6-3)：1；以活性成分的重量份数为100份计，所述淀粉和所述预胶化淀粉总重量份数为40-47.5份；
和/或，所述硬脂酸镁为植物来源的硬脂酸镁，较佳地为型号为SH-YM-M、SH-YM-L和SH-YM-H的硬脂酸镁中的一种或多种；
和/或，以活性成分的重量份数为100份计，所述粘合剂的重量份数为6份以下，但不为0，较佳地为1-5份，更佳地为2份或4份；
和/或，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠和淀粉中的一种或多种；所述聚乙烯吡咯烷酮较佳地为聚维酮K30和/或聚维酮K90；
其中，较佳地，当所述粘合剂为所述聚维酮K30和/或所述聚维酮K90时，以活性成分的重量份数为100份计，所述粘合剂的重量份数为2份以下，但不为0，更佳地为0.5份、1份或1.5份；
其中，较佳地，当所述粘合剂为所述羟丙基甲基纤维素或所述羟丙基纤维素时，以活性成分的重量份数为100份计，所述粘合剂的重量份数为1-6份，更佳地为4份；
其中，较佳地，所述羟丙基甲基纤维素或所述羟丙基纤维素的粘度为3-10mpas，更佳地为5-8mpas；
和/或，所述崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
和/或，以活性成分的重量份数为100份计，所述崩解剂的重量份数为10份以下，但不为0，较佳地为2-5份。


4.如权利要求2或3所述的含羟氯喹类化合物的药物组合物，其特征在于，所述含羟氯喹类化合物的药物组合物包括如下重量份数的各组分：100份的所述活性成分、10-80份填充剂和1-3份润滑剂；所述填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素和磷酸氢钙中的一种或多种；所述填充剂的...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐豪，曹晓杰，张婷，朱振明，丁云晖，周敏，傅麟勇，陆静，
申请(专利权)人：上海上药中西制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31