本发明专利技术涉及式I所代表的新的硝唑尼特衍生物：
【技术实现步骤摘要】
硝唑尼特衍生物及其医药用途
本专利技术涉及新的硝唑尼特衍生物及其非毒性药学上可接受的盐及其水合物。
技术介绍
硝唑尼特(化学名：邻-N-(5-硝基噻唑-2-基)氨基甲酰基-苯酚-乙酸酯)是一种硝基噻唑水杨酸酰胺，具有抗原虫、抗肠道寄生虫、抗菌等药效，且抗寄生虫谱及抗菌谱较阿苯达唑及甲硝唑广。进一步的研究发现，硝唑尼特及其类似物如RM-5038还具有广谱的抗病毒活性，对多种呼吸道病毒、丙肝病毒及乙肝病毒均有抑制作用。硝唑尼特还具有较好的抗肿瘤活性。最近的研究结果表明，硝唑尼特还具有一定的降糖作用。这些研究结果为硝唑尼特带来了老药新用的前景。但是与大多数具有新用途前景的老药一样，硝唑尼特的这些新的药理作用其活性还有待提高。例如在高脂/链佐霉素诱导的糖尿病大鼠模型上，其降糖有效剂量高达200mg/kg(SamahM.Elaidy，等.Can.J.Physiol.Pharmacol.2008；96：485-497.)，折算成人(体重以60kg计)用剂量为1944mg，远大于硝唑尼特的临床安全用药剂量(500mg/次)。因此，如何提高老药的疗效，成为制约其发挥新的药效用途的瓶颈。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供式I所代表的新的硝唑尼特衍生物：其中，R为H，CH3，Cl或F，其连接于苯环上任意位置；X为NO2，Cl或Br。本专利技术还提供式I所代表的新的硝唑尼特衍生物的非毒性药学上可接受的盐。本专利技术还提供式I所代表的新的硝唑尼特衍生物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。本专利技术还提供式I所代表的新的硝唑尼特衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及新的硝唑尼特衍生物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，在制备抗病毒药物中的用途。本专利技术还提供式I所代表的新的硝唑尼特衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及新的硝唑尼特衍生物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，在制备抗乙肝病毒药物中的用途。本专利技术还提供式I所代表的新的硝唑尼特衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及新的硝唑尼特衍生物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，在制备治疗代谢性疾病的药物中的用途。本专利技术还提供式I所代表的新的硝唑尼特衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及新的硝唑尼特衍生物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，在制备降糖药物中的用途。本专利技术还提供式I所代表的新的硝唑尼特衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及新的硝唑尼特衍生物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物中的用途。具体实施方式下面的实施例可以对本专利技术进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本专利技术的范围的限制。以硝唑尼特的衍生物为例，本专利技术的目标化合物可以按照如下合成路线制备：将硝唑尼特水解，得到去乙酰基硝唑尼特；后者与吡啶甲酰氯反应，得到目标化合物。参考实施例12-羟基苯甲酸-N-(5-氯噻唑-2-基)酰胺(RM-4848)的制备参照文献(JMedChem.2011；54(12)：4119-4132.)制备，合成路线如下所示：在500ml无水乙醚中，加入18g乙酰基水杨酸，9.5g吡啶，冰浴至0℃，搅拌下滴加氯化亚砜14.3g；加完后，于0℃继续搅拌4小时，过滤，将滤液减压蒸干，得到乙酰基水杨酰氯，直接用于下步反应。在500ml水中加入33.6gNaHCO3，500ml乙酸乙酯，剧烈搅拌下加入17.1g2-氨基-5-氯噻唑盐酸盐。剧烈搅拌下，滴加乙酰基水杨酰氯于100ml乙酸乙酯的溶液，将反应混合物室温搅拌12小时。分出有机层，水层用乙酸乙酯提取；合并乙酸乙酯萃取液，依次用0.5N盐酸洗2次，饱和盐水洗一次。干燥，减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯-正己烷(1∶1)洗脱，收集所需洗脱组分，减压蒸干，得到RM-503827.8g。将25gRM--5038加入200ml浓盐酸中，于室温下搅拌分散；将体系加热至50℃下搅拌反应约15小时。冷却至室温，过滤，滤饼用50毫升×3次纯化水洗涤。抽干，滤饼于60℃下鼓风干燥12小时，得RM-484819.2克。核磁共振氢谱(ppm，DMSO-d6)：7.00(1H，t)；7.04(1H，d)，7.48(1H，t)；7.60(1H，s)；7.96(1H，d)。实施例1邻-N-(5-硝基噻唑-2-基)氨基甲酰基-苯酚-吡啶-3-甲酸酯(I-1)的制备实施例1.1去乙酰基硝唑尼特的合成取30.00克硝唑尼特，加至250毫升单口瓶中，加入180毫升浓盐酸，于室温下搅拌分散；将体系加热至50℃下搅拌反应约15小时。反应毕，将反应体系降至室温，过滤，滤饼用50毫升×3次纯化水洗涤。抽干，滤饼于60℃下鼓风干燥12小时，得去乙酰基硝唑尼特的淡黄色固体21.1克。实施例1.2邻-N-(5-硝基噻唑-2-基)氨基甲酰基-苯酚-吡啶-3-甲酸酯(I-1)的合成在氩气保护下，在75ml四氢呋喃溶剂中加入去乙酰基硝唑尼特3.0g，搅拌下加入5.6g三乙胺，搅拌溶解至澄清；冰浴冷却至0℃，搅拌下分批加入5.8g吡啶-3-甲酰氯盐酸盐，加完后于冰浴条件下、氩气保护下搅拌0.5小时，然后置于室温下反应15小时。过滤滤除不溶物，滤饼用5ml四氢呋喃洗涤，合并洗滤液，减压蒸干。将残留物用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到I-12.3g。核磁共振氢谱(ppm，DMSO-d6)：9.25(d，1H)；8.89-8.91(m，1H)；8.65(s，1H)；8.43-8.46(m，1H)；7.94-7.96(m，1H)；7.74-7.79(m，1H)；7.64-7.66(m，1H)；7.51-7.55(m，1H)；7.51-7.55(m，1H)。实施例2邻-N-(5-硝基噻唑-2-基)氨基甲酰基-苯酚-吡啶-2-甲酸酯(I-2)的制备参照实施例1.2的方法，用吡啶-2-甲酰氯盐酸盐代替吡啶-3-甲酰氯盐酸盐，与去乙酰基硝唑尼特反应；反应产物经硅胶柱层析分离，得到I-21.7g。核磁共振氢谱(ppm，DMSO-d6)：9.23(d，1H)；8.85-8.89(m，1H)；8.64(s，1H)；8.33-8.36(m，1H)；7.97-7.99(m，1H)；7.76-7.80(m，2H)；7.63-7.65(m，1H)；7.50-7.54(m，1H)。实施例3邻-N-(5-硝基噻唑-2-基)氨基甲酰基-苯酚-吡啶-4-甲酸酯(I-3)的制备参照实施例1.2的方法，用吡啶-4-甲酰氯盐酸盐代替吡啶-3-甲酰氯盐酸盐，与去乙酰基硝唑尼特反应；反应产物经硅胶柱层析分离，得到I-31.9g。核磁共振氢谱(ppm，DMSO-d6)：9.22(d，1H)；8.90-8.92(d，2H)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I所代表的新的硝唑尼特衍生物：/n
【技术特征摘要】
1.式I所代表的新的硝唑尼特衍生物：
其中，R为H，CH3，Cl或F，其连接于苯环上任意位置；X为NO2，Cl或Br。
2.根据权利要求1，式I所代表的新的硝唑尼特衍生物：
其中，R为H，CH3，Cl或F，其连接于苯环上任意位置；X为NO2。
3.根据权利要求1，式I所代表的新的硝唑尼特衍生物：
其中，R为H，CH3，Cl或F，其连接于苯环上任意位置；X为Cl。
4.权利要求1的化合物，选自如下结构：
5.权利要求1-4所述的新的硝唑尼特衍生...
【专利技术属性】
技术研发人员：仲伯华，王晓再，李宏武，张小波，杨家俊，
申请(专利权)人：北京美倍他药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11
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