奥斯替尼的精制方法技术

本发明专利技术涉及一种奥斯替尼的精制方法。所述奥斯替尼的精制方法包括以下步骤：将有机溶剂和奥斯替尼粗品混合，使所述奥斯替尼粗品溶解，然后降温析出晶体，收集所述晶体；所述有机溶剂选自2‑丁酮、乙酸乙酯、甲苯和四氢呋喃中的一种或几种。区别于常规的纯化方法，本发明专利技术通过特定的有机溶剂对奥斯替尼粗品进行重结晶，有效提高了奥斯替尼的纯度，能够显著降低反应物的残留，并显著降低工艺副产物。HPLC检测奥斯替尼的纯度可达到98.5％以上，杂质限量均小于0.1％。

【技术实现步骤摘要】
奥斯替尼的精制方法
本专利技术涉及药物合成领域，特别涉及奥斯替尼的精制方法。
技术介绍
奥斯替尼(Osimertinib)，又称奥希替尼，原厂商品名称：Tagrisso，中文商品名称：塔格瑞斯，AZD9291是它的研发代码。化学名称为N-(2-{2-二甲基氨基乙基-甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺，分子量为499.61，分子式是C28H33N7O2，化学结构式如式(1)所示：其是肺癌治疗药物，主要应用于最难以有效治疗的肺癌类型非小细胞肺癌(NSCLC)，是一种口服的、不可逆的、第三代EGFR抑制剂(EGFR-TKI)。临床前模型研究有显著效果，该药对已有EGFR-TKI有抗性和T790M突变的NSCLC患者有较佳的治疗效果。近年来，奥斯替尼日益受到人们关注，并研究出了许多合成奥斯替尼的路线或方法，较为常用的一种合成方法如下：将化合物a、溶剂A和碱混合，反应，制备奥斯替尼，虽然该合成方法工艺简单，反应条件易于控制。但是，研究发现化合物a残留量达到0.7％左右、工艺副产物等工艺杂质达到1％左右，通过多次纯化效果不明显，无法满足高级中间体的质量要求——单一杂质残留0.1％以下，且经过多次纯化后，奥斯替尼的收率很低，进而导致生产效率低和成本升高。而奥斯替尼的纯度和药效具有直接的关系，因此，亟需开发一种可以提高奥斯替尼纯度的精制方法。
技术实现思路
基于此，本专利技术提供一种奥斯替尼的精制方法，通过该方法获得的奥斯替尼的纯度达到98.5％以上，杂质限量均小于0.1％。技术方案如下：一种奥斯替尼的精制方法，包括以下步骤：将有机溶剂和奥斯替尼粗品混合，溶解，然后降温析出晶体，收集所述晶体；所述有机溶剂选自2-丁酮、乙酸乙酯、甲苯和四氢呋喃中的一种或几种。在其中一个实施例中，所述有机溶剂为四氢呋喃。在其中一个实施例中，所述奥斯替尼粗品和有机溶剂的质量体积比为1g：(0.5～30)mL。在其中一个实施例中，所述奥斯替尼粗品和有机溶剂的质量体积比为1g：(1～2.5)mL。在其中一个实施例中，所述奥斯替尼粗品溶解时，体系的温度为10℃～85℃。在其中一个实施例中，所述奥斯替尼粗品溶解时，体系的温度为40℃～75℃。在其中一个实施例中，进行所述降温操作后，体系的温度为0℃～10℃。在其中一个实施例中，进行所述降温操作时，降温速率为2℃/min～20℃/min。在其中一个实施例中，所述奥斯替尼粗品的制备方法包括以下步骤：将化合物a、溶剂A和碱混合，反应；所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠和叔丁醇钾中的一种或几种；所述溶剂选自丙酮、二甲基亚砜和四氢呋喃中的一种或几种；所述反应的反应温度为60℃～100℃。在其中一个实施例中，在其中一个实施例中，析出晶体的时间为0.5h～5h。在其中一个实施例中，在降温析出晶体的步骤之后，还包括过滤的操作。在其中一个实施例中，在收集所述晶体的步骤之后，还包括对晶体进行干燥的操作。与现有方案相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术通过将具有式(1)所示结构的奥斯替尼溶解在特定有机溶剂中，然后降温析出晶体，有效提高了奥斯替尼的纯度，并且能够显著降低化合物a和工艺副产物的残留，使其残留量均小于0.1％，HPLC检测奥斯替尼的纯度可达到98.5％以上，杂质限量均小于0.1％。此外，奥斯替尼的收率可达到78％以上。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术作进一步详细的说明。本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本专利技术公开内容理解更加透彻全面。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。奥斯替尼是肺癌治疗药物，主要应用于最难以有效治疗的肺癌类型非小细胞肺癌(NSCLC)，是一种口服的、不可逆的、第三代EGFR抑制剂(EGFR-TKI)。临床前模型研究有显著效果，该药对已有EGFR-TKI有抗性和T790M突变的NSCLC患者有较佳的治疗效果。较为常用的合成奥斯替尼的方法如下：将化合物a、溶剂A和碱混合，反应，制备奥斯替尼，虽然该合成方法工艺简单，反应条件易于控制。但是，研究发现化合物a残留量达到0.7％左右、工艺副产物等工艺杂质达到1％左右，通过多次纯化效果不明显，无法满足高级中间体的质量要求——单一杂质残留0.1％以下，且经过多次纯化后，奥斯替尼的收率很低，进而导致生产效率低和成本升高。而奥斯替尼的纯度和药效具有直接的关系，因此，亟需开发一种可以提高奥斯替尼纯度的精制方法。针对上述问题，本专利技术提供了一种可以使奥斯替尼纯度达到98.5％以上，杂质限量均小于0.1％的精制方法。具体技术方案为：一种奥斯替尼的精制方法，包括以下步骤：一种奥斯替尼的精制方法，包括以下步骤：将有机溶剂和奥斯替尼粗品混合，溶解，然后降温析出晶体，收集所述晶体；所述有机溶剂选自2-丁酮、乙酸乙酯、甲苯和四氢呋喃中的一种或几种。本专利技术通过将具有式(1)所示结构的奥斯替尼溶解在特定有机溶剂中，然后降温析出晶体，有效提高了奥斯替尼的纯度，并且能够显著降低化合物a和工艺副产物的残留，使其残留量均小于0.1％，HPLC检测奥斯替尼的纯度可达到98.5％以上，杂质限量均小于0.1％。此外，奥斯替尼的收率可达到78％以上。在其中一个较为优选的实施例中，所述有机溶剂为四氢呋喃。在其中一个实施例中，所述奥斯替尼粗品和有机溶剂的质量体积比为1g：(0.1～3)mL。控制粗品和有机溶剂的加入量处于这样的范围内，更有利于提高奥斯替尼的纯度，以及降低杂质的含量。可以理解地，在本专利技术中，所述奥斯替尼粗品和有机溶剂的质量体积比可设为但不限于设为1g:0.5mL、1g:0.6mL、1g:0.7mL、1g:0.8mL、1g:0.9mL、1g:0.95mL、1g:1.0mL、1g:1.1mL、1g:1.2mL、1g:1.3mL、1g:1.4mL、1g:1.5mL、1g:1.6mL、1g:1.8mL、1g:1.9mL、1g:2mL、1g:2.06mL、1g:2.2mL、1g:2.5mL、1g:2.6mL、1g:2.8mL、1g:2.9mL、1g:3mL、1g:4mL、1g:5mL、1g:6mL、1g:7mL、1g:8mL、1g:9mL、1g:10mL、1g:11mL、1g:12mL、1g:12.3mL、1g:14mL、1g:14.1mL、1g:14.2mL、1g:15mL、1g:15.4mL、1g:16mL、1g:16.2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种奥斯替尼的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：/n将有机溶剂和奥斯替尼粗品混合，溶解，然后降温析出晶体，收集所述晶体；/n所述有机溶剂选自2-丁酮、乙酸乙酯、甲苯和四氢呋喃中的一种或几种。/n

【技术特征摘要】
1.一种奥斯替尼的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
将有机溶剂和奥斯替尼粗品混合，溶解，然后降温析出晶体，收集所述晶体；
所述有机溶剂选自2-丁酮、乙酸乙酯、甲苯和四氢呋喃中的一种或几种。


2.根据权利要求1所述的奥斯替尼的精制方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃。


3.根据权利要求1所述的奥斯替尼的精制方法，其特征在于，所述奥斯替尼粗品和有机溶剂的质量体积比为1g：(0.5～30)mL。


4.根据权利要求3所述的奥斯替尼的精制方法，其特征在于，所述奥斯替尼粗品和有机溶剂的质量体积比为1g：(1～2.5)mL。


5.根据权利要求1所述的奥斯替尼的精制方法，其特征在于，所述奥斯替尼粗品溶解时，体系的温度为10℃～85℃。


6.根据权利要求5所述的奥斯替尼的精制方法，其特征在于，所述奥斯替尼粗品溶解时，体系的温度为40℃～75℃。
<...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐亮，李彦雄，蒙发明，郭俊，罗凤玲，
申请(专利权)人：中山奕安泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44