一种化合物、制备方法及其在制备治疗小细胞肺癌药物中的应用技术

本发明专利技术创造提供了一种化合物及其制备方法及其在制备治疗小细胞肺癌药物中的应用，化合物的结构式为：

【技术实现步骤摘要】
一种化合物、制备方法及其在制备治疗小细胞肺癌药物中的应用
本专利技术创造属于抗癌药物领域，尤其是涉及一种化合物及其在制备治疗小细胞肺癌药物中的应用。
技术介绍
根据世界卫生组织下属的国际癌症研究机构公布的有关全球癌症状况的最新数据—2018年全球肿瘤流行病统计数据(GLOBOCAN2018)，在所有类型的恶性肿瘤中，肺癌在发生率和致死率上高居首位[1]。其中，小细胞肺癌大约占15％，并以特殊的临床表现和自然病史为特征[2,3]。目前，铂类联合依托泊苷或伊立替康，以及放疗的选择性联合，是晚期SCLC的一线治疗方案[4,5]。但是几乎所有的患者都会在1年内复发，而且对再次化疗的反应率会非常低。据统计,SCLC患者的2年生存率不足5％。因此，对于SCLC，需要在靶向治疗的方向上寻找特异性的、毒副作用小的、便宜可行的方案成为了亟待解决的问题。几乎90％以上的SCLC肿瘤均具有TP53缺失[6]，TP53和RB1的缺陷，以及癌基因MYC的异常激活，使SCLC迅速增殖并因此导致复制压力。在这种背景下，SCLC细胞的存活依赖完整的DDR(DNAdamagerepair)途径。多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(polyADP-ribosepolymerase,PARP)家族由17个成员组成，包括PARP1,PARP2,PARP3，端锚聚合酶[7-9]。其中，PARP1是被研究得最多的蛋白，它具有酶和核蛋白支架的特性，含有一个对于蛋白聚合很重要的氨基末端的DNA结合结构域，和一个羧基末端催化结构域。PARP1酶的活性在BER，HR和NHEJ的各个机制中都有十分重要的作用[7,10-12]。PARP酶在调控DDR的同时，也可以通过调控转录和mRNA的形成和稳定来影响肿瘤的生长和进展[13-15]。因此，靶向作用于PARP的活性可以补充DDR的分子缺陷，从而可以利用于各种肿瘤的治疗当中。蛋白质跨核膜运输的调节对于维持细胞稳态是必不可少的，但是这一过程在肿瘤细胞中有所改变[16]。虽然较小的分子可以被动扩散通过核孔复合体(NPC)，但较大的货物分子(>40kDa)需要通过转运受体进行主动转运。最重要和研究最多的输出蛋白是XPO1。XPO1介导的蛋白质包括p53，FOXO，p27，核磷蛋白，BCR-ABL，p21，PI3K/AKT，Wnt/β-catenin，NF-kB，APC和Rb1，它们都是致癌作用的重要靶标[17,18]。XPO1已被证明在实体瘤和血液恶性肿瘤中过度表达，并且该过表达与药物抗性、预后较差有关[17]。XPO1的上调将允许更多的生长调节蛋白，例如c-myc或BCR-ABL，被转运到细胞质中并激活下游信号传导，导致持续的细胞增殖。因此，抑制XPO1活性成为有吸引力的治疗目标。根据以往研究，PARP抑制剂作用于小细胞肺癌会引起PI3K/Akt,mTOR,NF-κB，AMPK等下游通路的激活，这些激酶都可以使下游的叉头蛋白O3(FOXO3a)磷酸化。FOXO3a是一种重要转录因子，通过诱导涉及凋亡，增殖，细胞周期进程，存活率和DNA损伤的靶基因转录来介导多种生理和病理过程。磷酸化的FOXO3a通过与14-3-3蛋白结合并通过输出蛋白从细胞核中排出。在细胞质中，FOXO3a被进一步泛素化，然后通过泛素/蛋白酶体依赖性方式降解，进而促进癌变进程。XPO1抑制剂可以使FOXO3a等转录因子留在核内继续发挥调节作用。同时，XPO1抑制剂还可以降低实体瘤和血液癌细胞系中DDR基因的mRNA和蛋白质表达水平，与PARP抑制剂具有协同作用，能够共同抑制DDR，增强caspase3的裂解，从而促进了细胞凋亡。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术创造旨在克服现有技术中的缺陷，提出化合物及其在制备治疗小细胞肺癌药物中的应用。为达到上述目的，本专利技术创造的技术方案是这样实现的：一种化合物，其结构式如(I)所示，其中，n选自0、1、2、3、4，linker选自饱和脂肪链、不饱和脂肪链中的任意一种。优选的，所述化合物的结构式为(II)、(III)或(IV)：本专利技术还提供一种上述化合物的制备方法，其合成路径为：本专利技术还提供一种上述化合物在制备抑制PARP和/或XPO1活性的药物中的应用，所述药物包括上述任一化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。本专利技术还提供一种上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述药物包括上述任一化合物火气药学上可接受的言以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。优选的，所述肿瘤包括肺癌。优选的，所述肿瘤包括小细胞肺癌。相对于现有技术，本专利技术创造具有以下优势：本专利技术创造所述的化合物通过阻断PARP和/或XPO1蛋白的活性，产生了对小细胞肺癌肿瘤细胞的协同作用。研究表明，本专利技术提供的这类化合物可在体内和体外有效抑制小细胞肺癌细胞的增值可应用于治疗小细胞肺癌的药物。附图说明图1为本专利技术创造实施例所述的化合物对SBC-2细胞活性抑制作用动态测试图；图2为本专利技术创造实施例所述的化合物对SHP-77细胞活性抑制作用动态测试图；图3为本专利技术创造实施例所述的化合物对SBC-2和SHP-77细胞活性抑制作用动态测试对比图；图4为本专利技术创造实施例12所述的化合物对荷瘤小鼠体内肿瘤体积随时间变化图。具体实施方式除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本专利技术创造所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下面结合实施例来详细说明本专利技术创造。实施例1：化合物2的制备在圆底烧瓶中，将乙酸(12mL)加入1(2.0g，23.79mmol)，然后加入NaI(8.8g，47.58mmol)，将混合物在70℃下搅拌6小时。在底物完全消耗后(薄层色谱法监测)，将反应混合物用1N的氢氧化钠溶液调至碱性。然后用乙酸乙酯萃取，将有机相合并后用无水Na2SO4干燥，真空旋干。然后柱层析(纯石油醚)，以提供所需化合物2(9.1g，90％收率)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.88(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),3.75(d,J＝2.4Hz,3H).HRMS(ESI)calculatedforC4H5INaO2+[M+Na]+:234.9757,found234.9763.实施例2：化合物5的制备实验步骤：在圆底烧瓶中，将3(1g,3.89mmol)加入4(4.64g,38.89mmol)，混合物在120℃下反应2h。随后加入5mLAcOH,以及300mg的H2NNH2-H2O,随后混合物在90℃下反应2h。在底物完全消耗后(薄层色谱法监测)，反应液用饱和Na2CO3溶液调至碱性，然后用乙酸乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于：其结构式如(I)所示，/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于：其结构式如(I)所示，



其中，n选自0、1、2、3、4，linker选自饱和脂肪链、不饱和脂肪链中的任意一种。


2.根据权利要去1所述的化合物，其特征在于：所述化合物的结构式为(II)、(III)或(IV)：





3.一种权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于：其合成路径为：





4.一种权利要求1-3任一所述的化合物在制备抑制PARP和...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄鼎智，杨光，王婧雅，
申请(专利权)人：天津市肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：天津;12