1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物的合成方法技术

本发明专利技术公开一种1‑烷基‑3,5‑芳基取代的1,2,4三氮唑化合物的制备方法，包括以下步骤：含氰基的化合物1与乙酰氯反应，反应温度为10℃‑40℃，将氰基转换为亚胺基，生成化合物2；化合物2与含甲酰氯基的化合物3于0℃‑60℃发生酰胺化反应，生成化合物4；化合物4与烷基肼化合物5于0℃‑60℃发生氧化关环反应，生成1‑烷基‑3,5‑芳基取代的1,2,4三氮唑化合物6；将化合物6中的酯基于25℃‑80℃经过水解反应生成羧基，即得到两个不同芳香环上分别带有卤素和羧基的1‑烷基‑3,5‑芳基取代的1,2,4三氮唑化合物7。本发明专利技术的方法具有原料适用范围较广、条件温和、反应选择性好、不引入金属残留、易操作等优点。

【技术实现步骤摘要】
1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物的合成方法
本专利技术属于化学合成领域，具体涉及含有活性基团的1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑系列化合物的合成方法。
技术介绍
1,2,4三氮唑环及其衍生物被广泛应用于合成聚合物、农药以及药物。作为生物活性分子的重要合成砌块，很多药物都含有该结构，包括用于镇静剂的药物盐酸利马扎封(Rilmazafonehydrochloride)(如式一所示)，以及铁螯合剂药物地拉罗司(Deferasirox)(如式二所示)等。含有活性基团的1-烷基-3,5-芳基取代1,2,4三氮唑系列化合物是在两个不同芳香环上带有卤素和羧基的分子，可与不同基团进一步发生反应生成目标化合物，是一类应用广泛的化学中间体，也是一类重要的可用于DNA编码化合物库的双功能合成砌块。关于含有活性基团的1-烷基-3,5-芳基取代1,2,4三氮唑的制备方法报道较少。专利WO2011006903中报道了类似中间体1-烷基-3,5-芳基取代1,2,4三氮唑的制备的合成方法，含有氰基的芳香化合物与乙醇反应生成苯亚氨基酸乙酯，其再与氯苯甲酰肼缩合形成3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑，中间体再在碱性试剂存在下和卤代烷在三氮唑环上发生氮烷基化，生成1-烷基-3,5-芳基取代1,2,4三氮唑(如式三所示)，该工艺最主要的缺点是进行最后一步烷基化时容易形成大量不同位置的烷基取代物，比如产物中苯环、三氮唑环、咪唑环都可以发生烷基化副反应，导致烷基化副产物复杂，分离纯化困难，合成工艺成本偏高。<br>Bioorganic&MedicinalChemistryLetters29(2019)449–453也报道了多取代的1,2,4三氮唑的制备方法(如式四所示)，原料氰基取代的芳香化合物和芳香环取代的甲酰肼在醇溶液中无机碱的作用下直接缩合生成3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑，再在三氮唑环上发生氮烷基化，最终生成1-烷基-3,5-芳基取代1,2,4三氮唑，第一步关环反应温度高，条件较苛刻，可适用原料范围小。Synthesis2016,48,3924–3930报道了用各种铜催化合成1,3,5-芳基取代1,2,4三氮唑的方法(如式五所示)，苯并脒和芳基腈作为原料，在无机铜盐催化下，碘化锌作为助催化剂，130℃反应36小时以上，经过串联加成/氧化环合反应生成最终产物。该反应虽然原料适用范围较广，但反应温度高，还需要用到金属铜锌催化剂，对于药物生产来说会有引入金属残留的隐患和检测负担。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于，提供一种原料适用范围较广、条件温和、反应选择性好、不引入金属残留、易操作的1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物的制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案为：一种1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物的制备方法，包括以下步骤：1)含氰基的化合物1与乙酰氯反应，反应温度为10℃-40℃，将氰基转换为亚胺基，生成化合物2；2)含亚胺基的化合物2与含甲酰氯基的化合物3于0℃-60℃发生酰胺化反应，生成化合物4；3)化合物4与烷基肼化合物5于0℃-60℃发生氧化关环反应，生成1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物6；4)将化合物6中的酯基于25℃-80℃经过水解反应生成羧基，即得到两个不同芳香环上分别带有卤素和羧基的1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物7；反应式如下：其中，X1与X2选自以下组：X1为酯基-COOR’，X2为卤元素(F、Cl、Br、或I)；或者，X1为卤元素(F、Cl、Br、或I)，X2为酯基-COOR’；R’为甲基、乙基、丙基、或异丙基；Ar1为苯环、吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪，且氰基与X1的位置为邻位、间位或对位；Ar2为苯环、吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪，甲酰氯基与X2的位置为邻位、间位或对位；R为甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基亚甲基或环丙基。优选的，所述卤元素选自Cl、Br、或I；更优选的，所述卤元素选自Cl、或Br。优选的，R’为甲基或乙基。具体的，所述步骤1)中，化合物1与乙酰氯的投料摩尔比为1:3～1:8，反应溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种的组合；反应时间为12-24小时。优选的，所述步骤1)的反应操作包括，将乙酰氯滴加至0℃-5℃的化合物1的溶液中，反应液在10℃-40℃搅拌反应。较佳地，在25℃-35℃搅拌反应。具体的，所述步骤2)中，化合物2与化合物3的投料摩尔比为1:1～1:3，反应中加入碱，碱和化合物3的投料摩尔比为3:1～2:1，反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或多种的组合，反应所用碱为三乙胺、吡啶、或，反应时间为6-24小时。优选的，所述步骤2)的反应操作包括，将化合物3加入至含有碱和化合物2的溶液中，反应液在0℃-60℃搅拌反应。较佳地，在40℃-60℃搅拌反应。具体的，所述步骤3)中，化合物4与化合物5的投料摩尔比为1:1～1:3，反应中加入碱，碱与化合物4的的投料摩尔比为1:1～3:1，反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或多种的组合，反应所用碱为三乙胺、吡啶或，反应时间为6-24小时。优选的，所述步骤3)的反应操作包括，将化合物5加入至含有碱和化合物4的溶液中，反应液在0℃-60℃搅拌反应。较佳地，在40℃-60℃搅拌反应。较佳地，碱与化合物4的投料摩尔比为1.5:1～2.5:1。具体的，所述步骤4)中，在碱性条件下将化合物6中的芳基酯基进行水解，所用碱为氢氧化钠或氢氧化锂，碱与化合物6的的投料摩尔比为3:1～1:1，反应溶剂为有机溶剂与水的混合物，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇或四氢呋喃，反应时间为1-16小时。优选的，所述步骤4)的反应操作包括，向化合物6的溶液中加入碱的水溶液，反应液在25℃-80℃搅拌反应。较佳地，在35℃-60℃搅拌反应。根据不同的原料，在一种具体的实施方式中，本专利技术的制备方法是按以下步骤进行：1)由含有甲酸酯的芳基乙腈1a与乙酰氯反应生成乙氧基的(亚氨基的)甲基芳基甲酸酯中间体2a；2)中间体2a与含溴芳基甲酰氯3a发生酰胺化反应生成中间体4a；3)烷基肼5a与中间体4a发生氧化关环反应，生成中间体6a；4)中间体6a的芳基酯基经过水解反应生成两个不同芳香环上分别带有溴和羧基的1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物7a；反应式如下：其中，Ar1为苯环、吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪，氰基与酯基-COOMe的位置为邻位、间位或对位；Ar2为苯环、吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪，甲酰氯基与-Br的位置为邻位、间位或对位；R为甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基亚甲基或环丙基。根据不同的原料，在另一种具本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n1)含氰基的化合物1与乙酰氯反应，反应温度为10℃-40℃，将氰基转换为亚胺基，生成化合物2；/n2)含亚胺基的化合物2与含甲酰氯基的化合物3于0℃-60℃发生酰胺化反应，生成化合物4；/n3)化合物4与烷基肼化合物5于0℃-60℃发生氧化关环反应，生成1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物6；/n4)将化合物6中的酯基于25℃-80℃经过水解反应生成羧基，即得到两个不同芳香环上分别带有卤素和羧基的1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物7；/n反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)含氰基的化合物1与乙酰氯反应，反应温度为10℃-40℃，将氰基转换为亚胺基，生成化合物2；
2)含亚胺基的化合物2与含甲酰氯基的化合物3于0℃-60℃发生酰胺化反应，生成化合物4；
3)化合物4与烷基肼化合物5于0℃-60℃发生氧化关环反应，生成1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物6；
4)将化合物6中的酯基于25℃-80℃经过水解反应生成羧基，即得到两个不同芳香环上分别带有卤素和羧基的1-烷基-3,5-芳基取代的1,2,4三氮唑化合物7；
反应式如下：



其中，X1与X2选自以下组：X1为酯基-COOR’，X2为卤元素；或者，X1为卤元素，X2为酯基-COOR’；
R’为甲基、乙基、丙基、或异丙基；
Ar1为苯环、吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪，且氰基与X1的位置为邻位、间位或对位；
Ar2为苯环、吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪，甲酰氯基与X2的位置为邻位、间位或对位；
R为甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基亚甲基或环丙基。


2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，卤元素选自Cl、Br、或I；更优选的，所述卤元素选自Cl、或Br。


3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R’为甲基或乙基。


4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中，化合物1与乙酰氯的投料摩尔比为1:3～1:8，反应溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿中的一种或多种的组合；反应时间为12-24小时。


5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤1)的反应操作包括，将乙酰氯滴加至0℃-...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡茜，张柯，苏文崎，王贞，陈德安，张治柳，董径超，
申请(专利权)人：武汉药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42