线粒体靶向的抗氧剂组合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种线粒体靶向的抗氧化剂组合物及其用途。本发明专利技术采用双(4‑羟基‑3‑甲苯基)硫醚改性β‑(3,5‑二叔丁基‑4‑羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯制备得到复合型抗氧化剂，将其与烷基二甲基苄基铵盐结合形成线粒体靶向的抗氧剂组合物。该线粒体靶向的抗氧剂组合物可制备用于治疗非酒精性脂肪肝、心血管疾病、线粒体氧化应激以及多发性硬化症的药物中。

【技术实现步骤摘要】
线粒体靶向的抗氧剂组合物及其用途
本专利技术涉及带有阳离子基团的抗氧化剂组合物以及这些组合物的用途。
技术介绍
线粒体功能障碍是很多疾病产生的原因，而氧化应激又是引起线粒体功能障碍的主要原因，大量自由基、活性氧造成线粒体膜脂质过氧化、蛋白质硝化，损伤线粒体DNA、线粒体膜结构和电子传递链酶复合物，使氧化磷酸化减弱或不能进行，ATP产生迅速减少，触发进一步的线粒体损伤。因此，抗氧化剂被认为能够有效改善线粒体功能障碍。然而，剂被认为能够有效改善线粒体功能障碍。然而，基于线粒体的双层膜结构，使得大多数药物不能穿过其双层膜到达线粒体内部发挥作用，人们开始研究线粒体靶向抗氧化剂来治疗相关疾病。现有技术如申请号2004800241553公开了用作靶向线粒体的抗氧化剂的线粒体醌衍生物，该方法涉及明涉及药物学可接受的两亲性抗氧化化合物、所述化合物的组合物和剂型、以及依赖于所述化合物的方法和应用。包含的化合物都是线粒体醌衍生物，为甲氧基苯基烷基三苯基磷或甲氧基二氧代环己二烯基烷基三苯基磷衍生物；这些化合物、组合物、剂型、应用和方法可有效于治疗与氧化应激相关的疾病或症状。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种复合型抗氧化剂的线粒体靶向的抗氧剂组合物，具有优异的抗氧化效果。本专利技术为实现上述目的所采取的技术方案为：一种复合型抗氧剂，由双(4-羟基-3-甲苯基)硫醚改性β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯制备所得。本专利技术采用β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯(抗氧化剂1076)作为主抗氧剂，双(4-羟基-3-甲苯基)硫醚与其部分酚羟基发生缩合发应，以接枝到β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯的苯环上，同时双(4-羟基-3-甲苯基)硫醚含有较多的羟基，与β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯可形成氢键，在4-二甲氨基吡啶的催化作用下，生成结构稳定的复合型抗氧剂，该氧化剂一方面具有一定的空间位阻，对酚羟基起到一定程度上的保护作用，以发挥其优异的抗氧化作用；另一方面双(4-羟基-3-甲苯基)硫醚的引入，增加了β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯共轭体系电子云密度，提高了复合型抗氧化剂中苯氧自由基的稳定性，使其更容易提供质子，捕获自由基，起到抗氧化的目的；除此之外，该复合型抗氧剂能阻止或延缓其他物质产生的自由基，分解过氧化物，使其形成离子型物质，阻止自由基的进一步生成，以起到抗氧化的作用。优选地，β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯和双(4-羟基-3-甲苯基)硫醚在4-二甲氨基吡啶中进行反应。优选地，β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯的重量为0.05～0.3份，双(4-羟基-3-甲苯基)硫醚为0.01～0.04份。优选地，4-二甲氨基吡啶用量占β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯和双(4-羟基-3-甲苯基)硫醚总重量的1～3％。一种线粒体靶向的抗氧剂组合物，其包括：复合型抗氧剂与烷基二甲基苄基铵盐。优选地，线粒体靶向的抗氧剂组合物具有如下结构式：其中R为连接基团，R1为烷基，X为复合型抗氧剂，Z为阴离子。优选地，R1为十二烷基、十四烷基或十八烷基。优选地，R为苄基，能一定程度上增加共轭电子云密度，提高了复合型抗氧化剂中苯氧自由基的稳定性，达到优异抗氧化的作用。优选地，Z为氯离子或溴离子。优选地，按重量份计，复合型抗氧化剂为0.1～0.5份，烷基二甲基苄基铵盐为0.2～1份。优选地，线粒体靶向的抗氧剂组合物在制备用于治疗非酒精性脂肪肝、心血管疾病、线粒体氧化应激以及多发性硬化症药物中的用途。本专利技术采用烷基二甲基苄基铵盐与复合型抗氧剂通过酰化反应形成线粒体靶向的抗氧剂组合物，该线粒体靶向的抗氧剂组合物含有铵根离子，与其连接的官能团有一定的吸电子效应，使其亲电性有一定的提高，可进入到线粒体内膜中，依赖线粒体的膜电势实现线粒体靶向，使其有效的集中在靶点，高效地消除辐射导致的线粒体产生的活性氧；另一方面该线粒体靶向的抗氧剂组合物具有一定的细胞渗透性，使抗氧化剂组合物在线粒体内膜中浓集至上千倍，对线粒体疾病有很好的治疗效果，可制备用于治疗非酒精性脂肪肝、心血管疾病、线粒体氧化应激以及多发性硬化症药物，也可应用在辐射防护领域。为了进一步提高线粒体靶向的抗氧化剂组合物的抗氧化作用，采取的优选措施还包含：在制备复合型抗氧剂时，加入赤藓糖醇，其添加量为β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯和双(4-羟基-3-甲苯基)硫醚总重量的0.01～0.04％，其含有较多的羟基可与复合抗氧剂中羧基发生酯化反应，生成酯基，在一定程度上增加复合抗氧化的电子云密度，提高复合型抗氧化剂的自由基稳定性，进一步提高抗氧剂捕获自由基的能力，达到有效抗氧化的目的；同时添加赤藓糖醇的复合抗氧剂与线粒体靶向烷基二甲基苄基铵盐结合，对其空间位阻有一定的增大，因此对其与线粒体内膜的靶向作用几乎无影响。本专利技术由于采用复合型氧化剂与烷基二甲基苄基铵盐结合形成线粒体靶向的抗氧化剂组合物，因而具有如下有益效果：线粒体靶向的抗氧化剂组合物能产生稳定的苯氧自由基，能阻止或延缓其他物质产生的自由基，且有效的集中在线粒体靶点，高效地消除辐射导致的线粒体产生的活性氧和自由基，起到优异的抗氧化效果，用于治疗非酒精性脂肪肝、心血管疾病、线粒体氧化应激以及多发性硬化症，也可应用在辐射防护领域。因此，本专利技术是一种复合型抗氧化剂的线粒体靶向的抗氧剂组合物，具有优异的抗氧化效果。附图说明图1为抗氧剂1076与实施例1复合型抗氧化剂的红外光谱图；图2为线粒体靶向的抗氧化剂组合物在溶剂中浓度变化曲线；图3为线粒体靶向的抗氧化剂组合物的DPPH清除率图；图4为线粒体靶向的抗氧化剂组合物抑制脂质过氧化的IC50值。具体实施方式本实施例所使用的β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯为市购，外观为白色粉末，纯度＞98％；双(4-羟基-3-甲苯基)硫醚为市购，外观为白色粉末；4-二甲氨基吡啶为市购，外观为白色晶体，纯度≥99％；烷基二甲基苄基铵盐为十二烷基二甲基苄基氯化铵或十四烷基二甲基苄基溴化铵或铵或十八烷基二甲基苄基溴化铵为市购，无色液体；S1：一种复合型抗氧化剂的制备，按重量份计，称取0.05～0.3份β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯、0.01～0.04份双(4-羟基-3-甲苯基)硫醚与占总重量1～3％的4-二甲氨基吡啶置于四口烧瓶中，并加入50～80ml无水乙醇溶解，然后放入45～55℃的恒温磁力搅拌水浴中，打开冷凝水，通入氮气保护，反应1～3h，停止反应，冷却至室温，即得到复合型抗氧化剂。S2：线粒体靶向的抗氧化剂组合物的制备，将上述得到的0.1～0.5份复合型抗氧化剂与0.2～1份烷基二甲基苄基铵盐置于60～6本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种复合型抗氧剂，由双(4-羟基-3-甲苯基)硫醚改性β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯制备所得。/n

【技术特征摘要】
1.一种复合型抗氧剂，由双(4-羟基-3-甲苯基)硫醚改性β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯制备所得。


2.根据权利要求1所述的一种复合型抗氧剂，其特征是：所述β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯和双(4-羟基-3-甲苯基)硫醚在4-二甲氨基吡啶中进行反应。


3.根据权利要求1所述的一种复合型抗氧剂，其特征是：按重量份计，所述β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯为0.05～0.3份，双(4-羟基-3-甲苯基)硫醚为0.01～0.04份。


4.根据权利要求3所述的一种复合型抗氧剂，其特征是：所述4-二甲氨基吡啶用量占β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸正十八碳醇酯和双(4-羟基-3-甲苯基)硫醚总重量的1～3％。


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【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：沧州硕金生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13