一种沙咪珠利原料药的制备方法技术

本发明专利技术提供一种沙咪珠利原料药的制备方法，所述制备方法包括以对乙酰氨基酚和2

【技术实现步骤摘要】
一种沙咪珠利原料药的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，更具体地，涉及一种沙咪珠利原料药的制备方法。

技术介绍

[0002]沙咪珠利(Ethanamizruil)，化学名为N
‑
[4
‑
[4
‑
(4,5
‑
二氧代
‑
4,5
‑
二氢
‑
1,2,4
‑
三嗪环
‑
(3H)
‑
基
‑2‑
甲基苯氧基)苯基乙酰胺，是中国农业科学院上海兽医研究所自主研发的具有新型化学结构的三嗪类抗球虫药物，主要用于禽类球虫的防治，效果好，无毒副作用，安全性好。与现有抗球虫药物如地克珠利和妥曲珠利无交叉耐药性，且抗球虫效果更为明显，无卵囊和病变，是地克珠利、妥曲珠利良好的替代品。沙咪珠利作为国家一类新兽药，其顺利实现产业化应用对我国禽类养殖，特别是对鸡球虫的防治具有深远意义。
[0003][0004]目前，沙咪珠利的主要合成工艺路线如图1所示，以2
‑
氯
‑5‑
硝基甲苯和对乙酰氨基酚为起始原料，在缚酸剂的催化下，发生缩合反应，得结构一所示化合物，再依次经还原、重氮化、偶联、环合、水解、脱羧步骤制得沙咪珠利，总收率最高约为75％。
[0005]但是，上述合成工艺路线得到的沙咪珠利中杂质较多，且纯化困难，不利于沙咪珠利在抗球虫兽药中的应用。

技术实现思路

[0006]针对现有技术存在的问题，本专利技术提供一种沙咪珠利原料药的制备方法。
[0007]本专利技术采用以下技术方案：
[0008]本专利技术提供一种沙咪珠利原料药的制备方法，包括以对乙酰氨基酚和2
‑
氟
‑5‑
硝基甲苯为起始原料反应获得化合物II后进行重氮化偶联反应获得化合物IV的步骤，其中，所述重氮化偶联反应采用的偶联物为化合物III；
[0009][0010]其中，R1为甲基或乙基，R2为甲基或乙基。
[0011]本专利技术研究发现，现有技术中以2
‑
氯
‑5‑
硝基甲苯为原料与酚钠发生亲核取代反应时，活性差，反应时间长，投入过量2
‑
氯
‑5‑
硝基甲苯不方便除去，杂质多，纯化困难；而且使用几乎等摩尔量的盐酸来水解“结构四”，加热条件下，更容易水解的是苯胺上的乙酰基(CH3CONHAr)，而不是预想的
‑
CONHCOOEt中的酰亚胺基团，所以产物“结构五”的纯度明显降低。本专利技术提出使用丙二酸单酯单酰胺基甲酸酯作为偶联物，并以对乙酰氨基酚和2
‑
氟
‑5‑
硝基甲苯为起始原料，可以更高效更温和地实现三嗪环的构建，所得目标产物沙咪珠利收率更高，纯度更高。
[0012]优选地，R1为乙基，R2为乙基。
[0013]进一步地，所述重氮化偶联反应的具体步骤包括：
[0014]在0～20℃下，向溶有化合物II和化合物III的溶剂中滴加亚硝酸钠水溶液，反应。
[0015]其中，溶剂选用乙酸、甲酸、水中的一种或多种，优选为冰乙酸。
[0016]优选地，所述亚硝酸钠水溶液的浓度为18～25％，所述化合物II、所述化合物III与所述亚硝酸钠的摩尔比为1.0:(1.0～1.2):(1.0～1.2)。
[0017]进一步地，获得所述化合物IV后，对其进行环合、水解以及脱羧，获得所述沙咪珠利原料药。
[0018]其中，经过所述重氮化偶联反应获得的化合物IV无需分离，直接加入醋酸钠进行所述环合反应，反应温度为80～120℃，醋酸钠与所述化合物II的摩尔比为(1.0～1.2):1.0，优选为1:1。反应时间约为2～6h，后处理即得环合产物化合物V。现有技术中一般采用50～65℃进行环合反应，但本专利技术研究发现，针对本专利技术的反应体系，采用上述条件进行反应，结果反应快、收率高。
[0019]所述水解为碱性条件下水解，反应温度为25～80℃，反应时间为1～5h，水解完成后用盐酸或稀硫酸调pH至酸性，优选为pH＝3～4。
[0020]优选地，所述水解具体包括：采用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液进行水解，反应温度
为30～50℃，其中氢氧化钠或氢氧化钾与环合产物化合物V的摩尔比为(2.0～4.0):1.0；
[0021][0022]所述脱羧反应包括将水解产物化合物VI与脱羧试剂在70～180℃下反应2～12h至反应完全，分离，得目标产物沙咪珠利；
[0023][0024]其中，脱羧试剂可选用巯基乙酸、硫脲或乙硫醇。脱羧反应可以脱羧试剂自身作为溶剂或额外加入有机溶剂，如乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇等醇类，或者乙腈、DMF、DMAC、NMP、DMSO等极性溶剂。
[0025]优选地，脱羧反应中，脱羧试剂为巯基乙酸，有机溶剂为DMF，脱羧试剂与化合物VI的质量比为(0.5
‑
2.0)：1.0，反应温度为100～150℃。
[0026]进一步地，所述对乙酰氨基酚和2
‑
氟
‑5‑
硝基甲苯依次经过缩合、还原反应获得所述化合物II，所述还原反应中以水合肼为还原试剂。
[0027]所述缩合反应具体包括：在有机溶剂和缚酸剂存在下进行加热，使对乙酰氨基酚和2
‑
氟
‑5‑
硝基甲苯发生分子间的取代反应，得到缩合产物化合物I。
[0028]其中，有机溶剂选用N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)、N,N
‑
二甲基乙酰胺(DMAC)、N
‑
甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种。缚酸剂选用碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或多种。
[0029]优选地，缩合反应中，有机溶剂为DMF，缚酸剂为碳酸钾，反应温度为100～150℃，对乙酰氨基酚与2
‑
氟
‑5‑
硝基甲苯摩尔比(1.0
‑
1.2)：1.0。
[0030]所述还原反应具体包括：向甲醇或乙醇中加入活性碳、催化剂三氯化铁、无机碱和缩合产物化合物I，回流条件下，滴加水合肼进行还原反应，其中水合肼与化合物I的摩尔比为(2.0～4.0):1.0；
[0031][0032]优选地，还原反应中，溶剂选用甲醇，催化剂三氯化铁用量为化合物I的0.5
‑
1wt％；无机碱选用氢氧化钠或氢氧化钾，用量为化合物I的0.25
‑
0.5wt％；活性炭用量为化合物I的2.5
‑
5wt％。
[0033]本专利技术的有益效果：
[0034]本专利技术提供了一种沙咪珠利原料药的制备方法，使用丙二酸单酯单酰胺基甲酸酯作为偶联物，并以对乙酰氨基酚和2
‑
氟
‑5‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种沙咪珠利原料药的制备方法，其特征在于，包括以对乙酰氨基酚和2
‑
氟
‑5‑
硝基甲苯为起始原料反应获得化合物II后进行重氮化偶联反应获得化合物IV的步骤，其中，所述重氮化偶联反应采用的偶联物为化合物III；其中，R1为甲基或乙基，R2为甲基或乙基。2.根据权利要求1所述的沙咪珠利原料药的制备方法，其特征在于，R1为乙基，R2为乙基。3.根据权利要求1或2所述的沙咪珠利原料药的制备方法，其特征在于，所述重氮化偶联反应的具体步骤包括：向溶有化合物II和化合物III的溶剂中，于0～20℃下滴加亚硝酸钠水溶液，反应。4.根据权利要求3所述的沙咪珠利原料药的制备方法，其特征在于，所述亚硝酸钠水溶液的浓度为18～25％，所述化合物II、所述化合物III与所述亚硝酸钠的摩尔比为1.0:(1.0～1.2):(1.0～1.2)。5.根据权利要求1～4任一项所述的沙咪珠利原料药的制备方法，其特征在于，获得所述化合物IV后，对其进行环合、水解以及脱羧，获得所述沙咪珠利原料药。6.根据权利要求5所述的沙咪珠利原料药的制备方法，其特征在于，经过所述重氮化偶联反应获得的...

【专利技术属性】
技术研发人员：张正海，徐金雷，蔡健，麻红利，梁景乐，王峥，
申请(专利权)人：中牧实业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：