一种E-奥洛他定的制备方法技术

本发明专利技术公开一种E

【技术实现步骤摘要】
一种E-奥洛他定的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成领域，主要涉及一种E-奥洛他定的制备方法。

技术介绍

[0002]E-奥洛他定（E-Olopatadine）作为抗过敏药盐酸奥洛他定的异构体，通常用于标定奥洛他定中杂质纯度。其化学名称为：(E)-11-[3-(二甲基氨基)亚丙基]-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-乙酸，CAS:113806-06-7。其与Z-奥洛他定的结构式分别如下：目前，对E-奥洛他定的制备以化学合成法为主。部分生产厂家以伊索克酸（CAS: 55453-87-7）或带有保护基团的伊索克酸与3,3-二甲基氨基丙基氯化镁（CAS: 19070-16-7）进行格氏反应，再经成盐脱保护制得E-奥洛他定。部分厂家采用(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦（CAS: 18355-96-9）与有机金属或强碱制得膦叶立德，膦叶立德与中间体伊索克酸进行Wittig反应，再经成盐脱保护制得E-奥洛他定。另有以邻碘氯苄、2-(3-甲酰基-4-羟苯基)乙酸甲酯(CAS:61874-04-2)和 (3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦（CAS: 18355-96-9）为起始原料，经Heck反应制得E-奥洛他定。以上三种方法都存在制备分离过程复杂，对设备需求高，且产品质量收率不能达到预期效果。
[0003]因此，现有技术还有待于改进和发展。

技术实现思路

[0004]鉴于上述现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种E-奥洛他定的制备方法，旨在解决现有E-奥洛他定制备工艺复杂的问题。r/>[0005]本专利技术的技术方案如下：一种E-奥洛他定的制备方法，其中，包括以下步骤：控温-10~
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5℃以下，氮气保护，加入 [3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐的溶液，再加入叔丁基锂的正戊烷溶液，添加完毕后保温反应0.5-2h，升温至105~110℃；缓慢滴入6,11-二氢-11-氧代二苯并(b,e)氧杂卓-2-乙酸甲酯的溶液，滴毕升温至105~110℃，并在105~110℃下搅拌2-5h，再降温至0-15℃；淬灭反应；加入浓盐酸调pH值至6
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0.2，减压蒸馏至干得到固体；固体过柱，得含有少量Z-奥洛他
定甲酯的E-奥洛他定甲酯粗品；提纯。
[0006]所述的E-奥洛他定的制备方法，其中，提纯包括以下步骤：E-奥洛他定甲酯粗品、乙醇和浓盐酸升温至82~85℃，保温反应1-4小时，降温至常温，直接蒸馏至干得E-奥洛他定盐酸盐粗品；E-奥洛他定盐酸盐粗品加水和活性炭，调pH至6
±
0.2，蒸馏至干，加入乙腈热溶后趁热过滤，舍弃滤渣，保留滤液，滤液降温至10~15℃，搅拌搅拌5-12小时，抽滤，得白色固体，烘干至恒重，得E-奥洛他定。
[0007]所述的E-奥洛他定的制备方法，其中，淬灭反应包括以下步骤：控温0-15℃，依次加入甲醇、四氢呋喃水溶液和纯化水。
[0008]所述的E-奥洛他定的制备方法，其中，甲醇、四氢呋喃水溶液、纯化水的加入重量比例为 1:15-25:70-90；所述四氢呋喃水溶液的质量浓度为40-70%；甲醇与[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐的质量比为8~12: 100。
[0009]所述的E-奥洛他定的制备方法，其中，[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐与6,11-二氢-11-氧代二苯并(b,e)氧杂卓-2-乙酸甲酯的质量比范围为1~4：1；[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐与叔丁基锂的摩尔比范围为2~6：1。
[0010]所述的E-奥洛他定的制备方法，其中，采用正己烷、乙酸乙酯和三乙胺混合溶液对固体进行过柱；其中，所述正己烷、乙酸乙酯和三乙胺混合溶液的质量比为5:5~7:1。
[0011]所述的E-奥洛他定的制备方法，其中，E-奥洛他定甲酯粗品与浓盐酸之间的质量比为1: 1~3，E-奥洛他定甲酯粗品与乙醇之间的质量比为1:4~6。
[0012]所述的E-奥洛他定的制备方法，其中，E-奥洛他定盐酸盐粗品与乙腈之间的质量比为1：1~5；水和活性炭的质量比为200:1~3；E-奥洛他定盐酸盐粗品与水的质量比为1：2~3。
[0013]所述的E-奥洛他定的制备方法，其中，[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐的溶液中，以甲苯为溶剂，[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐与甲苯质量比为1:4~6。
[0014]所述的E-奥洛他定的制备方法，其中，6,11-二氢-11-氧代二苯并(b,e)氧杂卓-2-乙酸甲酯的溶液中，以甲苯为溶剂，6,11-二氢-11-氧代二苯并(b,e)氧杂卓-2-乙酸甲酯与甲苯质量比为1:1~3。
[0015]有益效果：本专利技术所提供的E-奥洛他定的制备方法，在现有技术的基础上，对关键步骤进行了升级改造，可以减少反应步骤，降低损耗。
附图说明
[0016]图1为本专利技术E-奥洛他定的制备方法的合成路线图。
[0017]图2为本专利技术实施实例1中所得产品的HPLC检测结果图。
[0018]图3为本专利技术实施实例2中所得产品的HPLC检测结果图。
[0019]具体实施方式
[0020]本专利技术提供一种E-奥洛他定的制备方法，为使本专利技术的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本专利技术进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。此外，本专利技术提供了的各种特定的工艺和材料的例子，但是本领域普通技术人员可以意识到其他工艺的应用和/或其他材料的使用。
[0021]本专利技术提供一种E-奥洛他定的制备方法，合成路线如图1所示，具体包括以下步骤：（1）控温-10~
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5℃以下，氮气保护，加入 [3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐(CAS: 27710-82-3)溶液，再加入叔丁基锂的正戊烷溶液，添加完毕后保温反应0.5-2h，升温至105~110℃；缓慢滴入6,11-二氢-11-氧代二苯并(b,e)氧杂卓-2-乙酸甲酯（CAS:55689-64-0）溶液，滴毕升温至105~110℃，并在105~110℃下搅拌2-5h，再降温至0-15℃；淬灭反应；加入浓盐酸调pH值至6
±
0.2，减压蒸馏至干得到固体；固体过柱，得含有少量Z-奥洛他定甲酯的E-奥洛他定甲酯粗品。
[0022]其中，[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐与6,11-二氢-11-氧代二苯并(b,e)氧杂卓-2-乙酸甲酯的质量比范围为1~4：1；[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐与叔丁基锂的摩尔比范围为2~6：1。在此步骤中，正戊烷回流温度为36℃，甲苯回流温度110℃，只能是正戊烷在升温途中挥发了剩下甲苯，升温至105~110℃左右，就开始回流了。
[0023]叔丁基锂的正戊烷溶液为商业销售的试剂，一般为1.3mol/L 和1.6mol/L 两种浓度，在本专利技术实施例方案中采用的是本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种E-奥洛他定的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：控温-10~
ꢀ-
5℃以下，氮气保护，加入 [3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐的溶液，再加入叔丁基锂的正戊烷溶液，添加完毕后保温反应0.5-2h，升温至105~110℃；缓慢滴入6,11-二氢-11-氧代二苯并(b,e)氧杂卓-2-乙酸甲酯的溶液，滴毕升温至105~110℃，并在105~110℃下搅拌2-5h，再降温至0-15℃；淬灭反应；加入浓盐酸调pH值至6
±
0.2，减压蒸馏至干得到固体；固体过柱，得含有少量Z-奥洛他定甲酯的E-奥洛他定甲酯粗品；提纯。2.根据权利要求1所述的E-奥洛他定的制备方法，其特征在于，提纯包括以下步骤：E-奥洛他定甲酯粗品、乙醇和浓盐酸升温至82~85℃，保温反应1-4小时，降温至常温，直接蒸馏至干得E-奥洛他定盐酸盐粗品；E-奥洛他定盐酸盐粗品加水和活性炭，调pH至6
±
0.2，蒸馏至干，加入乙腈热溶后趁热过滤，舍弃滤渣，保留滤液，滤液降温至10~15℃，搅拌搅拌5-12小时，抽滤，得白色固体，烘干至恒重，得E-奥洛他定。3.根据权利要求1所述的E-奥洛他定的制备方法，其特征在于，淬灭反应包括以下步骤：控温0-15℃，依次加入甲醇、四氢呋喃水溶液和纯化水。4.根据权利要求3所述的E-奥洛他定的制备方法，其特征在于，甲醇、四氢呋喃水溶液、纯化水的加入重量比例为 1:15-25:70-90；所述四氢呋喃水溶液的质量浓度为40-70%；甲醇与[3-(二甲基氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹浩，胡训刚，谭启宣，
申请(专利权)人：重庆西南制药二厂有限责任公司，
类型：发明
国别省市：