用于治疗癌症的II型蛋白质精氨酸甲基转移酶抑制剂和ICOS结合蛋白的组合制造技术

在一个方面，本发明专利技术提供了治疗有此需要的人中的癌症的方法，该方法包括向人施用治疗有效量的II型蛋白质精氨酸甲基转移酶(II型PRMT)抑制剂，并且向人施用治疗有效量的ICOS结合蛋白或其抗原结合部分。在另一个方面，本发明专利技术提供了II型蛋白质精氨酸甲基转移酶(II型PRMT)抑制剂和ICOS结合蛋白或其抗原结合片段，其用于治疗有此需要的人中的癌症。其用于治疗有此需要的人中的癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的II型蛋白质精氨酸甲基转移酶抑制剂和ICOS结合蛋白的组合
专利

[0001]本专利技术涉及治疗哺乳动物中的癌症的方法，以及可用于此类治疗中的组合。特别地，本专利技术涉及II型蛋白质精氨酸甲基转移酶(II型PRMT)抑制剂、以及免疫调节剂例如抗ICOS抗体的组合。
[0002]专利技术背景过度增殖性病症(包括癌症)的有效治疗是肿瘤学领域中的持续目标。一般地，癌症起因于控制细胞分裂、分化和凋亡性细胞死亡的正常过程的失调，并且特征在于恶性细胞的增殖，所述恶性细胞具有无限制生长、局部扩张和全身转移的潜力。正常过程的失调包括信号转导途径中的异常，以及对不同于正常细胞中发现的因子的应答。
[0003]精氨酸甲基化是对参与各种范围的细胞过程的蛋白质的重要翻译后修饰，所述细胞过程例如基因调控、RNA加工、DNA损伤应答和信号转导。含有甲基化精氨酸的蛋白质存在于核和胞质级分两者中，提示了在这些亚细胞区室各处也存在催化甲基转移至精氨酸上的酶(在以下中进行综述：Yang，Y. & Bedford，M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13，37-50，doi：10.1038/nrc3409(2013)；Lee，Y. H. & Stallcup，M. R. Minireview：protein arginine methylation of nonhistone proteins in transcriptional regulation. Mol Endocrinol 23，425-433，doi：10.1210/me.2008-0380(2009))。在哺乳动物细胞中，甲基化的精氨酸以三种主要形式存在：ω-N
G-单甲基精氨酸(MMA)、ω-N
G
,N
G-非对称性二甲基精氨酸(ADMA)、或ω-N
G
,N'
G-对称性二甲基精氨酸(SDMA)。每种甲基化状态可以以不同方式影响蛋白质-蛋白质相互作用，并且因此具有对于底物的生物活性赋予不同功能后果的潜力(Yang，Y. & Bedford，M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13，37-50，doi：10.1038/nrc3409(2013))。
[0004]精氨酸甲基化在很大程度上在富含甘氨酸、精氨酸(GAR)的基序的背景下，通过蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)家族的活性而发生，所述PRMT家族将甲基从S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)转移到底物精氨酸侧链，产生S-腺苷-高半胱氨酸(SAH)和甲基化的精氨酸。该蛋白质家族由10个成员组成，其中9个已显示具有酶促活性(Bedford，M. T. & Clarke，S. G. Protein arginine methylation in mammals：who，what，and why. Mol Cell 33，1-13，doi：10.1016/j.molcel.2008.12.013(2009))。根据酶促反应的产物，将PRMT家族分类成四个亚型(I-IV型)。IV型酶使内部胍基氮甲基化，并且仅在酵母中得到描述(Fisk，J. C. & Read，L. K. Protein arginine methylation in parasitic protozoa. Eukaryot Cell 10，1013-1022，doi：10.1128/EC.05103-11(2011))；I-III型酶通过单一甲基化事件生成单甲基精氨酸(MMA，Rme1)。MMA中间产物被视为相对低丰度的中间产物，然而，PRMT7的主要III型活性的选定底物可以保持单甲基化，而I和II型酶分别催化从MMA到非对称性二甲基精氨酸(ADMA，Rme2a)或对称性二甲基精氨酸(SDMA，Rme2s)的进展。II型PRMT包括PRMT5和PRMT9，然而，PRMT5是负责形成对称二甲基化的主要酶。I型酶包括PRMT1，PRMT3、PRMT4、
PRMT6和PRMT8。PRMT1、PRMT3、PRMT4和PRMT6是遍在表达的，而PRMT8主要限于脑(综述在Bedford，M. T. & Clarke，S. G. Protein arginine methylation in mammals：who，what，and why. Mol Cell 33，1-13，doi：10.1016/j.molcel.2008.12.013(2009)中)。
[0005]PRMT5在细胞质中的几种类型的复合物中发挥作用，并且PRMT5的核和结合配偶体对于底物识别和选择性是必需的。甲基体(Methylosome)蛋白50(MEP50)是PRMT5的已知辅因子，其是PRMT5结合以及针对组蛋白和其它底物的活性所必需的(Ho MC等人，Structure of the arginine methyltransferase PRMT5-MEP50 reveals a mechanism for substrate specificity. PLoS One. 2013；8(2))。
[0006]PRMT5使多重蛋白质中的精氨酸对称甲基化，优先在富含精氨酸和甘氨酸残基的区域中(Karkhanis V等人，Versatility of PRMT5-induced methylation in growth control and development. Trends Biochem Sci. 2011 Dec；36(12)：633-41)。PRMT5使各种细胞蛋白质中的精氨酸甲基化，所述细胞蛋白质包括剪接因子、组蛋白、转录因子、激酶及其它(Karkhanis V等人，Versatility of PRMT5-induced methylation in growth control and development. Trends Biochem Sci. 2011 Dec；36(12)：633-41)。剪接体的多重组分的甲基化是剪接体组装中的关键事件，并且通过敲低或基因敲除减弱PRMT5活性导致细胞剪接的破坏(Bezzi M等人，Regulation of constitutive and alternative splicing by PRMT5 reveals a role for Mdm4 pre-mRNA in sensing defects in the spliceosomal machinery. Genes Dev. 2013 Sep 1；27(17)：1903-16)。PRMT5还使组蛋白精氨酸残基(H3R8、H2AR3和H4R3)甲基化，并且这些组蛋白标记与肿瘤抑制基因如RB和ST7的转录沉默相关(Wang L，Pal S，Si本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有此需要的人中的癌症的方法，所述方法包括向所述人施用治疗有效量的II型蛋白质精氨酸甲基转移酶(II型PRMT)抑制剂，并且向所述人施用治疗有效量的ICOS结合蛋白或其抗原结合部分。2.权利要求1的方法，其中所述II型PRMT抑制剂是蛋白质精氨酸甲基转移酶5 (PRMT5)抑制剂、或蛋白质精氨酸甲基转移酶9 (PRMT9)抑制剂。3.权利要求1或2的方法，其中所述II型PRMT抑制剂是式(III)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中代表单键或双键；R1是氢、R
z
或-C(O)R
z
，其中R
z
是任选取代的C
1-6
烷基；L是-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-或-OC(O)N(R)-；每个R独立地是氢或任选取代的C
1-6
脂肪族基团；Ar是具有独立地选自氮、氧和硫的0-4个杂原子的单环或双环芳环，其中当化合价允许时，Ar由0、1、2、3、4或5个R
y
基团取代；每个R
y
独立选自卤素、-CN、-NO2、任选取代的脂肪族基团、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、-OR
A
、-N(R
B
)2、-SR
A
、-C(=O)R
A
、-C(O)OR
A
、-C(O)SR
A
、-C(O)N(R
B
)2、-C(O)N(R
B
)N(R
B
)2、-OC(O)R
A
、-OC(O)N(R
B
)2、-NR
B
C(O)R
A
、-NR
B
C(O)N(R
B
)2、-NR
B
C(O)N(R
B
)N(R
B
)2、-NR
B
C(O)OR
A
、-SC(O)R
A
、-C(=NR
B
)R
A
、-C(=NNR
B
)R
A
、-C(=NOR
A
)R
A
、-C(=NR
B
)N(R
B
)2、-NRBC(=NR
B
)R
B
、-C(=S)R
A
、-C(=S)N(R
B
)2、-NR
B
C(=S)R
A
、-S(O)R
A
、-OS(O)2R
A
、-SO2R
A
、-NR
B
SO2R
A
或-SO2N(R
B
)2；每个R
A
独立地选自氢、任选取代的脂肪族基团、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；每个R
B
独立地选自氢、任选取代的脂肪族基团、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者两个R
B
基团连同其间插原子一起形成任选取代的杂环；R5、R6、R7和R8独立地是氢、卤素或任选取代的脂肪族基团；每个R
X
独立地选自卤素、-CN、任选取代的脂肪族基团、-OR'和-N(R")2；R'是氢或任选取代的脂肪族基团；每个R"独立地是氢或任选取代的脂肪族基团，或者两个R"连同其间插原子一起形成杂环；和当化合价允许时，n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述II型PRMT抑制剂是式(X)的化合物：
或其药学上可接受的盐。5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述II型PRMT抑制剂是化合物C：或其药学上可接受的盐。6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述ICOS结合蛋白是抗ICOS抗体或其抗原结合片段。7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述ICOS结合蛋白是ICOS激动剂。8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述ICOS结合蛋白或其抗原结合部分包含以下中的一种或多种：如SEQ ID NO：1中所示的CDRH1；如SEQ ID NO：2中所示的CDRH2；如SEQ ID NO：3中所示的CDRH3；如SEQ ID NO：4中所示的CDRL1；如SEQ ID NO：5中所示的CDRL2，和/或如SEQ ID NO：6中所示的CDRL3或每个CDR的直接等同物，其中直接等同物具有在所述CDR中的不多于两个氨基酸取代。9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述ICOS结合蛋白或其抗原结合部分包含V
H
结构域和/或V
L
结构域，所述V
H
结构域包含与SEQ ID NO：7中所示的氨基酸序列具有至少90%同一性的氨基酸序列，所述V
L
结构域包含与SEQ ID NO：8中所示的氨基酸序列具有至少90%同一性的氨基酸序列，其中所述ICOS结合蛋白与人ICOS特异性结合。10.一种治疗有此需要的人中的癌症的方法，所述方法包括向所述人施用治疗有效量的II型蛋白质精氨酸甲基转移酶(II型PRMT)抑制剂，并且向所述人施用治疗有效量的ICOS结合蛋白或其抗原结合片段，其中所述II型PRMT抑制剂是化合物C：或其药学上可接受的盐，并且所述ICOS结合蛋白或其抗原结合片段包含以下中的一种或多种：如SEQ ID NO：1中所示的CDRH1；如SEQ ID NO：2中所示的CDRH2；如SEQ ID NO：3中所示的CDRH3；如SEQ ID NO：4中所示的CDRL1；如SEQ ID NO：5中所示的CDRL2，和/或如SEQ ID NO：6中所示的CDRL3或每个CDR的直接等同物，其中直接等同物具有在所述CDR中的不多
于两个氨基酸取代。11.一种治疗有此需要的人中的癌症的方法，所述方法包括向所述人施用治疗有效量的II型蛋白质精氨酸甲基转移酶(II型PRMT)抑制剂，并且向所述人施用治疗有效量的ICOS结合蛋白或其抗原结合片段，其中所述II型PRMT抑制剂是化合物C：或其药学上可接受的盐，并且所述ICOS结合蛋白或其抗原结合部分包含V
H
结构域和/或V
L
结构域，所述V
H
结构域包含与SEQ ID NO：7中所示的氨基酸序列具有至少90%同一性的氨基酸序列，所述V
L
结构域包含与SEQ ID NO：8中所示的氨基酸序列具有至少90%同一性的氨基酸序列，其中所述ICOS结合蛋白与人ICOS特异性结合。12.一种II型蛋白质精氨酸甲基转移酶(II型PRMT)抑制剂和ICOS结合蛋白或其抗原结合片段，其用于治疗有此需要的人中的癌症。13.权利要求12的II型蛋白质精氨酸甲基转移酶(II型PRMT)抑制剂和ICOS结合蛋白或其抗原结合片段，其中所述II型PRMT抑制剂是蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)抑制剂、或蛋白质精氨酸甲基转移酶9(PRMT9)抑制剂。14.权利要求12或13的II型蛋白质精氨酸甲基转移酶(II型PRMT)抑制剂和ICOS结合蛋白或其抗原结合片段，其中所述II型PRMT抑制剂是式(III)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中代表单键或双键；R1是氢、R
z
或-C(O)R
z
，其中R
z
是任选取代的C
1-6
烷基；L是-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-或-OC(O)N(R)-；每个R独立地是氢或任选取代的C

【专利技术属性】
技术研发人员：O，
申请(专利权)人：葛兰素史克知识产权开发有限公司，
类型：发明
国别省市：