一组高雄激素多囊卵巢综合征子宫内膜容受性生物标志物、试剂盒及判断方法技术

本发明专利技术涉及一组高雄激素多囊卵巢综合征子宫内膜容受性生物标志物、试剂盒及判断方法。该生物标志物可以为高雄激素多囊卵巢综合征不孕患者的早期发现和诊断、靶向干预及指导胚胎移植提供一种高效、快捷、特异性强、敏感性高的检测评估手段；本发明专利技术的用于检测高雄激素多囊卵巢综合征子宫内膜容受性的试剂盒，含有上述子宫内膜容受性标志物，可以为高雄激素多囊卵巢综合征不孕症患者的早期发现和诊断提供一种高效、快捷、特异性强、敏感性高的检测评估手段。估手段。估手段。

【技术实现步骤摘要】
一组高雄激素多囊卵巢综合征子宫内膜容受性生物标志物、试剂盒及判断方法


[0001]本专利技术涉及生物
，具体而言，涉及一组高雄激素多囊卵巢综合征子宫内膜容受性生物标志物、试剂盒及判断方法。

技术介绍

[0002]多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育龄期女性常见的一种生殖功能障碍与糖代谢异常并存的内分泌紊乱综合征，是引起无排卵性不孕的主要原因，而其子宫内膜状态的异常是导致不孕的另一个重要因素，也是PCOS不孕治疗困难的主要原因之一。
[0003]PCOS由环境和遗传等相关因素共同作用，雄激素过多是其重要特征之一；既往研究表明，PCOS患者体内游离睾酮增加，高雄激素血症加重肥胖PCOS患者的临床表现，而雄激素对卵泡发育具有双重调控作用，不仅促进早期卵泡生长，还可以通过诱导闭锁和凋亡阻碍卵泡发育。过多的雄激素克激活细胞内的炎症因子信号通路，最终诱发PCOS患者体内的慢性炎症。也有少量研究表明，雄激素能够发挥抗氧化作用，调节子宫内膜间质细胞的蜕膜化。目前关于循环中的雄激素是发挥致炎或抗炎效应及其对子宫内膜的影响如何尚无明确定论。也就是说，虽然高雄性激素水平是PCOS的重要特征，但高雄性激素水平的PCOS患者的致病原因并不一定是由高雄性激素水平导致的，需要进一步借助其他指标进行判断。
[0004]子宫内膜是雌孕激素作用的靶器官。PCOS患者由于长期不排卵或卵泡发育发育不佳引起黄体功能缺陷，导致子宫内膜长期受到雌激素的异常刺激，缺少孕激素的调节作用，子宫内膜因此表现出不同程度的增殖性改变，甚至发展为子宫内膜癌。子宫内膜容受性(endometrial receptivity,ER)是指子宫内膜对胚胎的接受能力，即允许胚胎黏附其上直至植入完成的特定阶段，具有严格的时空限制，一般仅为排卵后的6-10天，持续不到48小时。PCOS患者机体复杂的内分泌和代谢的异常可导致子宫内膜容受性下降，促排卵治疗进一步加重子宫内膜的异常发育和容受性标志分子的异常表达，使胚胎种植率降低。目前提高PCOS患者受孕成功率亟待解决的关键问题是改善PCOS患者子宫内膜的容受性。因此，从子宫和内膜中探寻病因对疾病的预防和诊治具有重要临床意义。
[0005]检测影响内膜容受性的调控因子是评估PCOS患者子宫内膜状态的主要手段之一，而目前发现的影响内膜容受性的调控因子主要包括性激素及其受体、整合素、白血病抑制因子和同源框基因HOXA10等基因及因子。其中，整合素在细胞粘附中发挥重要作用，其表达量呈周期性变化，峰值出现时间与种植窗一致；白血病抑制因子是一中具有多重功效的细胞因子，能够诱导细胞增殖、分化、维持细胞生存等，在胚胎发育及移植中发挥重要作用，研究表明不孕女性宫腔冲洗液中白血病抑制因子的表达高于妊娠组；同源框基因参与调控基因的表达和控制器官发生与细胞分化；另外胰岛素样生长因子结合蛋白、表皮生长因子、基质金属蛋白酶等因子或蛋白均参与调控内膜容受性。虽然影响内膜容受性的一些相关标志物陆续被发现甚至被应用于临床探索，但采用单一的容受性标志物检测准确率有限且特异
性不高。也有研究将一些内膜容受性相关因子进行简单组合，在一定程度上解决了部分子宫内膜种植状态受损患者的临床问题，但由于疾病发展的个体化差异，尤其是PCOS患者具有高度异质性，这些单指标检测的特异性和灵敏性受限，仍有许多未知的功能分子有待进一步挖掘与开发。
[0006]转录组学是一门在整体水平上研究细胞中基因转录的情况及转录调控规律的学科，是研究细胞表型和功能的一个重要手段。与基因组不同的是，转录组的定义中包含了时间和空间的限定。因此转录组谱可以提供特定条件下某些基因表达的信息，并据此推断相应未知基因的功能，揭示特定调节基因的作用机制。通过基于基因表达谱的分子标签，不仅可以辨别细胞的表型归属，还可以用于疾病的诊断。转录组学研究技术不仅可应用于临床疾病的分型和诊断，尤其是对原发性恶性肿瘤，通过转录组差异表达谱的建立，可以详细描绘出患者的生存期以及对药物的反应等；同时转录组学技术常被用于筛选不同样本间的差异表达基因，结合差异基因GO功能分析及KEGG Pathway分析等生物信息学分析手段来揭示样本间的差异，以解析造成样本间差异的分子机制。虽然此前有报道研究影响PCOS内膜容受性的分子，但都属于单一的标志物，检测通量较低、准确率有限。而采用多种生物标志物对PCOS内膜容受性进行判断，可以从细胞粘附、能量代谢、炎症反应等多个方面综合评价种植窗期子宫内膜的状态，并以此判断子宫内膜容受性。如检测到患者多种生物标志物中出现细胞粘附相关的生物标志物的异常表达，说明患者的子宫内膜的细胞粘附功能可能出现异常，进而影响其子宫内膜容受性。因此采用多种生物标志物评估子宫内膜容受性具有更高的准确率和精确度。

技术实现思路

[0007]本专利技术所要解决的技术问题是提供一组高雄激素PCOS子宫内膜容受性生物标志物、试剂盒及判断子宫内膜容受性的方法。
[0008]本专利技术提供一组高雄激素PCOS子宫内膜容受性生物标志物，所述生物标志物在不同雄激素水平的PCOS不孕人群的子宫内膜的表达量具有显著差异。
[0009]进一步，所述生物标志物在PCOS不孕人群中雄激素水平小于或等于0.481ng/mL人体的子宫内膜的平均表达量绝对值为雄激素水平大于0.481ng/mL人体的子宫内膜的平均表达量绝对值的至少两倍。
[0010]进一步，包括至少4种上调基因和/或下调基因；所述上调基因在PCOS不孕人群中雄激素水平小于或等于0.481ng/mL人体的子宫内膜的平均表达量大于雄激素水平大于0.481ng/mL人体的子宫内膜的平均表达量。
[0011]所述下调基因在PCOS不孕人群中雄激素水平小于或等于0.481ng/mL人体的子宫内膜的平均表达量小于雄激素水平大于0.481ng/mL的子宫内膜的平均表达量；
[0012]所述上调基因包括：
[0013]U1，MAGED，gene ID为ENSG00000179222，基因注释为MAGE family member D1，中文名称为MAGE家族成员D1；
[0014]U2，ITGA4，gene ID为ENSG00000115232，基因注释为integrin subunit alpha 4，中文名称为整合素亚基α4；
[0015]U3，MUC7，gene ID为ENSG00000171195，基因注释为mucin 7，中文名称为黏蛋白7；
[0016]U4，KRT12，gene ID为ENSG00000187242，基因注释为keratin 12，中文名称为角蛋白12；
[0017]U5，KRT37，gene ID为ENSG00000108417，基因注释为keratin 37，中文名称为角蛋白37；
[0018]U6，FGL1，gene ID为ENSG00000104760，基因注释为fibrinogen like 1，中文名称为纤维蛋白原样1；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一组高雄激素多囊卵巢综合征子宫内膜容受性生物标志物，其特征在于，所述生物标志物在不同雄激素水平的多囊卵巢综合征不孕人群的子宫内膜的平均表达量具有显著差异。2.根据权利要求1所述一组高雄激素多囊卵巢综合征子宫内膜容受性生物标志物，其特征在于，所述生物标志物在多囊卵巢综合征不孕人群中雄激素水平小于或等于0.481ng/mL人体的子宫内膜的平均表达量绝对值为雄激素水平大于0.481ng/mL人体的子宫内膜的平均表达量绝对值的至少两倍。3.根据权利要求1所述一组高雄激素多囊卵巢综合征子宫内膜容受性生物标志物，其特征在于，包括总共至少4种的上调基因和/或下调基因；所述上调基因在多囊卵巢综合征不孕人群中雄激素水平小于或等于0.481ng/mL人体的子宫内膜的平均表达量大于雄激素水平大于0.481ng/mL人体的子宫内膜的平均表达量；所述下调基因在多囊卵巢综合征不孕人群中雄激素水平小于或等于0.481ng/mL人体的子宫内膜的平均表达量小于雄激素水平大于0.481ng/mL人体的子宫内膜的平均表达量；所述上调基因包括：U1，MAGED，gene ID为ENSG00000179222，基因注释为MAGE family member D1，中文名称为MAGE家族成员D1；U2，ITGA4，gene ID为ENSG00000115232，基因注释为integrin subunit alpha 4，中文名称为整合素亚基α4；U3，MUC7，gene ID为ENSG00000171195，基因注释为mucin 7，中文名称为黏蛋白7；U4，KRT12，gene ID为ENSG00000187242，基因注释为keratin 12，中文名称为角蛋白12；U5，KRT37，gene ID为ENSG00000108417，基因注释为keratin 37，中文名称为角蛋白37；U6，FGL1，gene ID为ENSG00000104760，基因注释为fibrinogen like 1，中文名称为纤维蛋白原样1；U7，FSBP，gene ID为ENSG00000265817，基因注释为fibrinogen silencer binding protein，中文名称为纤维蛋白原沉默子结合蛋白；U8，AK4P3，gene ID为ENSG00000233381，基因注释为adenylate kinase 4pseudogene 3，中文名称为腺苷酸激酶4假基因3；U9，ANXA2P3，gene ID为ENSG00000216740，基因注释为annexin A2 pseudogene 3，中文名称为膜联蛋白A2假基因3；所述下调基因包括，D1，ITGB3，gene ID为ENSG00000259207，基因注释为integrin subunit beta 3，中文名称为整合素亚基β3；D2，ITGA2，gene ID为ENSG00000164171，基因注释为integrin subunit alpha 2，中文名称为整合素亚基α2；D3，MEGF6，gene ID为ENSG00000162591，基因注释为multiple EGF like domains 6，中文名称为多EGF样结构域6；D4，MUC16，gene ID为ENSG00000181143，基因注释为mucin 16，中文名称为黏蛋白16；
D5，PCDH17，gene ID为ENSG00000118946，基因注释为protocadherin 17，中文名称为原钙粘蛋白17；D6，PCDHA10，gene ID为ENSG00000250120，基因注释为protocadherin alpha 10，中文名称为原钙粘蛋白α10；D7，DCHS2，gene ID为ENSG00000197410，基因注释为dachsous cadherin...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘苏，洪玲，莫美兰，刁梁辉，连若纯，肖珊，王雪金，
申请(专利权)人：深圳中山泌尿外科医院，
类型：发明
国别省市：