作为A2A受体拮抗剂的吡唑并三唑并嘧啶衍生物制造技术

本文公开了一种用作A2A受体拮抗剂的吡唑并三唑并嘧啶衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种包含吡唑并三唑并嘧啶衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文还公开了一种使用所述吡唑并三唑并嘧啶衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐作为A2A受体拮抗剂治疗癌症的方法。法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为A2A受体拮抗剂的吡唑并三唑并嘧啶衍生物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年7月23日提交的国际专利申请号PCT/CN2018/096633的权益，出于所有目的将其公开内容通过引用以其全文特此结合。


[0003]本文公开了一种用作A2A受体拮抗剂的吡唑并三唑并嘧啶衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种包含吡唑并三唑并嘧啶衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文还公开了一种使用所述吡唑并三唑并嘧啶衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐作为A2A受体拮抗剂治疗癌症的方法。

技术介绍

[0004]细胞外腺苷是许多生理活性的关键内源调节剂。它通过与四种腺苷受体A1、A2A、A2B和A3相互作用发挥其调节功能。所有四种受体都属于G蛋白偶联受体超家族，但具有不同的配体亲和力、组织分布和效应子反应。通过与不同的G蛋白偶联，它们可以刺激(A2A和A2B)或抑制(A1和A3)下游腺苷酸环化酶活性，并且也参与调节其他途径，如磷脂酶C(PLC)、Ca
2+
和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)。
[0005]免疫系统不仅负责保护其宿主抵抗微生物侵入，而且可以从其中存在抗肿瘤免疫机制的生物体中去除改变的宿主组分。当免疫监视功能由于免疫系统本身或肿瘤细胞而减弱时，为肿瘤的发展和进展提供了有利的条件。腺苷
‑
A2A受体信号传导作为一种新的代谢免疫检查点途径出现，所述途径参与创建免疫耐受的肿瘤微环境。已经证明，肿瘤组织中的缺氧将诱导较高浓度的腺苷的积累(约10μM，相对于在生理水平下约20nM)。缺氧介导的腺苷产生是由非造血和造血细胞亚群二者中CD39和CD73外核苷酸酶的上调引起的，所述上调进而催化细胞外ATP向腺苷的转化。
[0006]通过A2A(高亲和力)和A2B(低亲和力)受体(免疫细胞亚群中的主要腺苷受体)的腺苷信号传导在保护癌组织免受免疫系统攻击中发挥重要作用。T效应细胞上激活的A2A受体增加细胞内cAMP，这进而抑制TCR触发的信号传导和抗肿瘤效应子功能，包括降低的T细胞扩增，IFN
‑
γ释放，和增加的免疫抑制PD
‑
1、LAG3、IL
‑
10和TGF
‑
β的表达。T细胞中增加的cAMP也促进cAMP反应元件(CRE)介导的转录如FoxP3，其驱动调节性T细胞表型。此外，腺苷还通过使自然杀伤(NK)细胞的细胞毒性效应子功能失效、调节免疫抑制性M2巨噬细胞极化和髓源抑制细胞(MDSC)扩增来抑制抗肿瘤免疫反应。因此，研究表达A2A受体的免疫细胞作为潜在目标以破坏肿瘤微环境中腺苷介导的免疫抑制。结果证明A2AR的遗传缺失或药理性拮抗作用可以增强已建立的免疫原性小鼠肿瘤中的内源性抗肿瘤免疫并且有效抑制肿瘤生长或转移。
[0007]WO 0192264披露了用于治疗中枢神经系统疾病、特别是帕金森病的5
‑
氨基
‑
吡唑并
‑
[4,3
‑
e]‑
1,2,4
‑
三唑并[1,5
‑
c]嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂，其被证明具有高血脑屏障通透性。
[0008]然而，需要A2A受体的小分子拮抗剂作为用于抗癌疗法的免疫调节剂(Robert D.Leone,Ying
‑
Chun Lo,Jonathan D.Powell,Mini Review,A2aR antagonists:Next generation checkpoint blockade for cancer immunotherapy,Computational and Structural Biotechnology Journal 13(2015)265
‑
272)。

技术实现思路

[0009]出乎意料且令人惊奇的是，发现本文公开的吡唑并三唑并嘧啶衍生物在抗癌疗法中具有免疫调节功效。诸位专利技术人发现，与其中R1和R2均为氢的化合物相比，式(Ia)或(Ib)中的R1和R2的取代显著改善了作为A2A受体拮抗剂的化合物的活性。
[0010]在第一实施方案中，本文公开了式(Ia)或(Ib)的吡唑并三唑并嘧啶衍生物。第一实施方案包括以下方面：
[0011]方面1.一种式(Ia)或式(Ib)的化合物
[0012]或者
[0013]或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，
[0014]其中：
[0015]R是芳基或包含1个或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的5元或6元杂芳基，并且所述环任选地被至少一个取代基R8取代；
[0016]R1和R2，可以相同或不同，各自独立地选自氢、
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C3‑8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中所述C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C3‑8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自独立地任选地被至少一个取代基R8取代，条件是R1和R2中的至少一个不是氢；或者
[0017]R1和R2与它们所附接的碳原子一起形成3至12元饱和的、部分或完全不饱和的环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员，并且所述环任选地被至少一个取代基R8取代；
[0018]R3和R4与它们所附接的氮原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被一个或两个或三个取代基R5取代；
[0019]R5独立地是氢、卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、C3‑8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
CN、
‑
NO2、氧代基、
‑
OR
5a
、
‑
SO2R
5a
、
‑
COR
5a
、
‑
CO2R
5a
、
‑
CONR
5a
R
5b
、
‑
C(＝NR
5a
)NR
5b
R
5c
、
‑
NR
5a
R
5b
、
‑
NR
5a
COR
5b
、
‑
NR
5a
CONR
5b
R
5c
、
‑
NR
5a
CO2R本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物或者或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其中：R是芳基或包含1个或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的5元或6元杂芳基，并且所述环任选地被至少一个取代基R8取代；R1和R2可以相同或不同，它们各自独立地选自氢、
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C3‑8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中所述C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C3‑8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自独立地任选地被至少一个取代基R8取代，条件是R1和R2中的至少一个不是氢；或者R1和R2与它们所附接的碳原子一起形成3至12元饱和的、部分或完全不饱和的环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员，并且所述环任选地被至少一个取代基R8取代；R3和R4与它们所附接的氮原子一起形成3至12元环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被一个或两个或三个取代基R5取代；R5独立地是氢、卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、C3‑8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
CN、
‑
NO2、氧代基、
‑
OR
5a
、
‑
SO2R
5a
、
‑
COR
5a
、
‑
CO2R
5a
、
‑
CONR
5a
R
5b
、
‑
C(＝NR
5a
)NR
5b
R
5c
、
‑
NR
5a
R
5b
、
‑
NR
5a
COR
5b
、
‑
NR
5a
CONR
5b
R
5c
、
‑
NR
5a
CO2R
5b
、
‑
NR
5a
SONR
5b
R
5c
、
‑
NR
5a
SO2NR
5b
R
5c
、或
‑
NR
5a
SO2R
5b
，其中，作为R5，所述
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、C3‑8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中的每一个独立地并且任选地被一个或两个或三个取代基R6取代；R
5a
、R
5b
和R
5c
可以相同或不同，它们各自独立地是氢、
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被一个或两个取代基R
5d
取代；R
5d
独立地是氢、卤素、氰基、
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、卤代C2‑6烯基、卤代C2‑6炔基、
‑
C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷氧基
‑
、C2‑6烯基氧基
‑
、C2‑6炔基氧基
‑
、卤代C1‑6烷氧基
‑
、卤代C2‑6烯基氧基
‑
、卤代C2‑6炔基氧基
‑
、C3‑8环烷基氧基
‑
、环烷基、杂环基、杂环基氧基
‑
、芳基、芳基氧基
‑
、杂芳基或杂芳基氧基
‑
；R6独立地是氢、卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、C3‑8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
CN、
‑
NO2、氧代基、
‑
OR
6a
、
‑
SO2R
6a
、
‑
COR
6a
、
‑
CO2R
6a
、
‑
CONR
6a
R
6b
、
‑
C(＝NR
6a
)NR
6b
R
6c
、
‑
NR
6a
R
6b
、
‑
NR
6a
COR
6b
、
‑
NR
6a
CONR
6b
R
6c
、
‑
NR
6a
CO2R
6b
、
‑
NR
6a
SONR
6b
R
6c
、
‑
NR
6a
SO2NR
6b
R
6c
、或
‑
NR
6a
SO2R
6b
；R
6a
、R
6b
和R
6c
可以相同或不同，它们各自独立地是氢、卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C3‑8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选地被一个或两个或三个取代基R7取代；或(R
6a
和R
6b
)、和/或(R
6b
和R
6c
)、和/或(R
6c
和R
6a
)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元饱和的、部分或完全不饱和的环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫的另外的杂原子作为一个或多个环成员，并且所述环任选地被至少一个取代基R8取代；R7独立地是氢、卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、C3‑8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
CN、
‑
NO2、氧代基、
‑
OR
7a
、
‑
SO2R
7a
、
‑
COR
7a
、
‑
CO2R
7a
、
‑
CONR
7a
R
7b
、
‑
C(＝NR
7a
)NR
7b
R
7c
、
‑
NR
7a
R
7b
、
‑
NR
7a
COR
7b
、
‑
NR
7a
CONR
7b
R
7c
、
‑
NR
7a
CO2R
7b
、
‑
NR
7a
SONR
7b
R
7c
、
‑
NR
7a
SO2NR
7b
R
7c
、或
‑
NR
7a
SO2R
7b
，其中所述
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、C3‑8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自独立地任选地被一个或两个选自卤素、羟基、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷氧基、氧代基、氰基和氨基的取代基取代；R
7a
、R
7b
、和R
7c
各自独立地是氢、
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基
‑
、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、C3‑8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；并且R8独立地是氢、卤素、氰基、氧代基、氨基、
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、卤代C2‑6烯基、卤代C2‑6炔基、
‑
C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。2.根据权利要求1的化合物，其中R是含有1个或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫的杂原子作为一个或多个环成员的C
‑
连接的5元或6元杂芳基。3.根据权利要求2的化合物，其中R是呋喃基、吡嗪基或噻唑基；优选是呋喃
‑2‑
基、3
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基或噻唑
‑2‑
基。4.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢或C1‑6烷基，优选氢、甲基、乙基；更优选氢；并且R2是任选地被苯基或
‑
C1‑6烷氧基(优选甲氧基)取代的C1‑6烷基(优选甲基、异丙基、乙基、丙基、丁基、或异丁基)；任选地被卤素或C1‑6烷氧基取代的芳基(即苯基或萘基)；
‑
C3‑8环烷基(优选环丙基)、或杂环基。5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R3和R4与它们所附接的氮原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元、8元、或9元单环，所述环包含0个、1个或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被一个或两个或三个取代基R5取代。6.根据权利要求5的化合物，其中R3和R4与它们所附接的氮原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元、8元、或9元单环，所述环包含0个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被一个或两个或三个取代基R5取代。...

【专利技术属性】
技术研发人员：张国良，孙汉资，周昌友，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：