包含POH衍生物的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗哺乳动物炎症的方法。该方法包括向哺乳动物递送治疗有效量的组合物，该组合物包含与亚油酸缀合的紫苏醇(POH)。(POH)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含POH衍生物的药物组合物
专利

[0001]本专利技术涉及POH衍生物。本专利技术还涉及使用POH衍生物、例如POH氨基甲酸酯治疗癌症的方法。
[0002]专利技术背景
[0003]恶性神经胶质瘤是中枢神经系统(CNS)癌症的最常见形式，目前认为基本不能治愈。在多种恶性神经胶质瘤中，间变性星形细胞瘤(III级)和多形性胶质母细胞瘤(GBM；IV级)预后特别差，这是由于它们的侵略性生长和对当前可用治疗的抗性。恶性神经胶质瘤的现有标准治疗包括手术、电离辐射和化学治疗。尽管近来在医学上有了进展，但过去50年在恶性神经胶质瘤的预后上并未看到任何明显改善。Wen等人，Malignant gliomas in adults.New England J Med.359:492-507,2008。Stupp等人，Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma.New England J Med.352:987-996,2005。
[0004]肿瘤(包括恶性神经胶质瘤)对多种类型的化学治疗剂的不良响应通常是由于内在的耐药性所致。此外，最初响应良好的肿瘤获得的耐药性和不希望的副作用是经常阻碍使用化学治疗剂长期治疗的其它问题。因此，为了克服这些问题，已经制备了化学治疗剂的多种类似物。类似物包括新的治疗剂，其是至少两种现有治疗剂的杂合分子。例如，已将顺铂与具有细胞毒性共药的Pt-(II)络合物缀合，或与生物活性穿梭组分(例如卟啉、胆汁酸、激素或促进跨膜转运或细胞内药物聚集的调节剂)缀合。在一组人肿瘤细胞系上测试了用萜醇酯化的(6-氨基甲基烟酸酯)二氯铂(II)络合物。这些络合物中的萜基部分似乎具有跨膜穿梭功能，并且增加了这些缀合物被吸收到多种肿瘤细胞系中的速率和程度。Schobert等人，Monoterpenes as Drug Shuttles:Cytotoxic(6-minomethylnicotinate)dichloridoplatinum(II)Complexes with Potential To Overcome Cisplatin Resistance.J.Med.Chem.2007,50,1288-1293。
[0005]紫苏醇(POH)是一种天然存在的单萜，已表明它是对抗多种癌症包括CNS癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、黑素瘤和结肠癌的有效活性剂。Gould,M.Cancer chemoprevention and therapy by monoterpenes.Environ Health Perspect.1997年6月,105(Suppl 4):977-979。制备了含有紫苏醇和类视黄醇的杂合分子，以提高诱导细胞凋亡的活性。Das等人，Design and synthesis of potential new apoptosis agents:hybrid compounds containing perillyl alcohol and new constrained retinoids.Tetrahedron Letters 2010,51,1462-1466。
[0006]仍然需要制备紫苏醇衍生物，包括与其它治疗剂缀合的紫苏醇，并且将这种材料用于治疗癌症，例如恶性神经胶质瘤以及其它脑障碍，例如帕金森病和阿尔茨海默病。紫苏醇衍生物可以单独施用，也可以与其它治疗方法(包括放射、标准化学治疗和手术)组合使用。施用也可以通过多种途径进行，包括鼻内、口服、用于肺递送的经口-气管和经皮。
[0007]专利技术概述
[0008]本专利技术提供了包含氨基甲酸紫苏酯的药物组合物。氨基甲酸紫苏酯可以是与治疗
剂例如化学治疗剂缀合的紫苏醇。可用于本专利技术的化学治疗剂包括DNA烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、内质网应激诱导剂、铂化合物、抗代谢物、酶抑制剂和受体拮抗剂。在某些实施方案中，治疗剂是二甲基塞来昔布(dimethyl celocoxib)(DMC)、替莫唑胺(temozolomide)(TMZ)或咯利普兰(rolipram)。氨基甲酸紫苏酯可以是4-(双-N,N
’-
4-异丙烯基环己-1-烯基甲氧基羰基[5-(2,5-二甲基苯基)-3-三氟甲基吡唑-1-基]苯磺酰胺，4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸4-异丙烯基环己-1-烯基甲酯和3-甲基4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羰基)-氨基甲酸-4-异丙烯基环己-1-烯基甲酯。
[0009]本专利技术的药物组合物可以在放射之前、期间或之后施用。药物组合物可以在化学治疗剂的施用之前、期间或之后施用。药物组合物的施用途径包括吸入、鼻内、口服、静脉内、皮下或肌内施用。
[0010]本专利技术进一步提供了用于治疗哺乳动物疾病的方法，包括将治疗有效量的氨基甲酸紫苏酯递送至哺乳动物的步骤。该方法可以进一步包括用放射治疗哺乳动物的步骤，和/或进一步包括向哺乳动物递送化学治疗剂的步骤。所治疗的疾病可以是癌症，包括神经系统肿瘤，例如胶质母细胞瘤。氨基甲酸紫苏酯的施用途径包括吸入、鼻内、口服、静脉内、皮下或肌内施用。
[0011]本专利技术还提供了用于制备POH氨基甲酸酯的方法，包括使氯甲酸紫苏酯的第一反应物与第二反应物反应的步骤，所述第二反应物可以是二甲基塞来昔布(DMC)、替莫唑胺(TMZ)或咯利普兰。当第二反应物是二甲基塞来昔布时，该反应可以在丙酮和碳酸钾催化剂的存在下进行。当第二反应物是咯利普兰时，该反应可以在四氢呋喃和正丁基锂催化剂的存在下进行。氯甲酸紫苏酯也可以通过使紫苏醇与光气反应来制备。
[0012]本专利技术还提供了用于治疗哺乳动物炎症的方法，包括以下步骤：向哺乳动物递送治疗有效量的组合物，所述组合物包含与亚油酸缀合的紫苏醇(POH)。
[0013]附图简述
[0014]图1显示MTT细胞毒性测定的结果，其表明二甲基塞来昔布(DMC)杀伤U87、A172和U251人神经胶质瘤细胞的功效。
[0015]图2显示MTT细胞毒性测定的结果，其表明根据本专利技术POH-DMC缀合物杀伤U87、A172和U251人神经胶质瘤细胞的功效。
[0016]图3显示MTT细胞毒性测定的结果，其表明替莫唑胺(TMZ)杀伤U87、A172和U251人神经胶质瘤细胞的功效。
[0017]图4显示MTT细胞毒性测定的结果，其表明根据本专利技术POH-TMZ缀合物杀伤U87、A172和U251人神经胶质瘤细胞的功效。
[0018]图5显示MTT细胞毒性测定的结果，其表明POH-咯利普兰缀合物和咯利普兰杀伤A172人神经胶质瘤细胞的功效。
[0019]图6显示MTT细胞毒性测定的结果，其表明POH-咯利普兰缀合物和咯利普兰杀伤U87人神经胶质瘤细胞的功效。
[0020]图7显示MTT细胞毒性测定的结果，其表明POH-咯利普兰缀合物和咯利普兰杀伤U251人神经胶质瘤细胞的功效。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗哺乳动物炎症的方法，包括下列步骤：向哺乳动物递送治疗有效量的组合物，该组合物包含与亚油酸缀合的紫苏醇(POH)。2.根据权利要求1的方法，其中组合物还包含甘油/乙醇混合物。3.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：尼昂克技术公司，
类型：发明
国别省市：