用于治疗餐后低血糖症的方法技术

本文公开了用于治疗餐后低血糖症、由于胃外科手术而引起的餐后低血糖症的方法、钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)1化合物和组合物。性葡萄糖转运蛋白(SGLT)1化合物和组合物。性葡萄糖转运蛋白(SGLT)1化合物和组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗餐后低血糖症的方法


[0001]本专利技术涉及用于治疗与胃外科手术相关联的餐后低血糖症的方法和组合物。

技术介绍

[0002]已观察到餐后低血糖症(Post-prandial hypoglycemia,PPH)作为胃外科手术(比如胃旁路手术)的副作用或并发症。胃旁路手术的常见副作用是倾倒(dumping)，倾倒是由于摄入了单糖以及食物快速排空到小肠中而引起的。早期倾倒在饭后10分钟至30分钟发生。这是由于在从胃中突然加入大量食物之后流体快速移动到肠腔中而造成的。小肠由于来自胃的高渗/高渗性内容物、尤其是甜食的存在而快速扩展。这由于流体转移到肠腔中导致血浆容积收缩和急性肠扩张而引起症状。后期倾倒可能会在进食后长达数小时内发生，后期倾倒是由于胰岛素对因近端小肠快速吸收单糖引起的高血糖症的反应而造成的。后期倾倒在饭后2小时至3小时内发生。后期倾倒是由于糖过多地移动到肠中从而使身体的血糖水平升高并导致胰腺增加其激素胰岛素的释放而造成的。胰岛素的释放增加导致血糖水平快速下降，这种情况被称为饮食性低血糖症或低血糖。
[0003]餐后低血糖症也是尼森胃底折叠术的常见并发症，尼森胃底折叠术是通常用于治疗严重胃食管反流的手术。接受该手术的患者中的多达30％的患者会出现倾倒综合征。倾倒综合征的特征是由于小肠中的渗透负载所引起的流体转移而产生的早期症状或“早期倾倒”以及“晚期倾倒”或餐后低血糖症。参见Zaloga GP、ChernowB.，Postprandial hypoglycemia after Nissen fundoplication for reflux esophagitis(用于反流性食管炎的尼森胃底折叠术之后的餐后低血糖症)，Gastroenterology，1983年；84：840-842；Bufler P、Ehringhaus C、Koletzko S.，Dumping Syndrome:a common problem following Nissen fundoplication in young children(倾倒综合征：幼儿中的尼森胃底折叠术后的常见问题)，Pediatr Surg Int.，17(5-6)：351-355，2001；Samuk I、Afriat R、Horne T、Bistritzer T、Barr J、Vinograd I.，Dumping syndrome following Nissen fundoplication,diagnosis and treatment(尼森胃底折叠术后的倾倒综合征、诊断和治疗)，J Pediatr Gastroenterol Nutr.，1996年；23(3)：235-240。
[0004]在倾倒综合征的情况下，进行胃旁路手术的患者可能会发生餐后低血糖症(Singh等，Diabetes Spectrum，2012年11月；25(4)：217-221。https://doi.org/10.2337/diaspect.25.4.217)。多达一半的胃旁路手术患者在术后在摄入单糖的情况下会发生倾倒。出处同前。作为由于手术改变的解剖结构导致食物快速排空到空肠中的结果的早期倾倒的特征是血管舒缩症状(潮红、心动过速)、腹痛和腹泻。出处同前。进餐后1小时至3小时出现呈“反应性低血糖症”的形式的晚期倾倒，晚期倾倒是胰岛素对因近端小肠快速吸收单糖引起高血糖症反应快速的结果。出处同前。这些患者表现为头晕、疲倦、无力和发汗，但这些症状通常会自发缓解，并且神经低血糖症状(neuroglycopenic symptom)可能不明显。出处同前。大多数患有倾倒综合征的患者对营养改变——包括频繁、少量和低碳水化合物饮食——有反应。出处同前。有时需要药物治疗。出处同前。在一些患者中，阿卡波糖和生长抑
素在经验上也与症状的改善相关联，但这些患者的主要治疗方式仍是营养干预，而药物治疗仅用作附加干预。出处同前。的确，在不遵守营养建议的患者中，可以预期使用阿卡波糖会产生明显的胃肠副作用。出处同前。
[0005]对与胃外科手术相关联的餐后低血糖症的有效药物治疗，不一定还需要患者遵守严格的营养改变而将解决对方便的替代性PPH治疗的长期需求。在这方面，随后通过阻断钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)活性来抑制在小肠处对碳水化合物比如葡萄糖的吸收，可以防止血糖水平的升高，从而减少或防止PPH的发生。
[0006]SGLT的亚型包括主要在小肠中表达的SGLT1以及在肾近端小管中表达的SGLT2。这些负责小肠中对葡萄糖的吸收和近端小管中对葡萄糖的重吸收。通过引用整体并入本文中的美国专利No.7,635,684描述了在小肠处对人类SGLT1显示抑制活性的化合物。通过引用整体并入本文中的美国专利No.9,200,025描述了SGLT1的有效抑制剂，其具有用于SGLT1的选择性抑制剂的特定抑制剂、以及具有低系统性暴露的特定抑制剂，并且在肠道中局部起作用。
[0007]米格列净(Mizagliflozin)，3-(3-{4-[3-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-亚甲基-]-3-甲基苯氧基}丙氨基)-2,2-二甲基丙酰胺，是由橘生药品有限公司(Kissei Pharmaceutical Co.,Ltd.)创造的SGLT1抑制剂。至今尚没有SGLT1抑制剂被批准。米格列净通过选择性抑制SGLT1来抑制消化道吸收葡萄糖。此外，米格列净主要作用于小肠的上部，并且米格列净由于它在穿过消化道时会分解并失活而对小肠的下部中的葡萄糖吸收具有较弱的抑制作用。如果余留而未被吸收的葡萄糖的量较少，则胃肠症状不太可能出现。
[0008]由于小肠中的SGLT1活性的增加被认为有助于改善碳水化合物的吸收，因此对于预防或治疗糖尿病，期望在人类SGLT1中具有有效抑制活性的药剂的快速发展。参见例如美国专利No.8,324,176。已经描述了米格列净的结晶化合物用于预防或治疗诸如糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受损、糖尿病并发症或肥胖症之类的与高血糖症相关联的疾病以及诸如半乳糖血症之类的与血液半乳糖水平的升高相关联的疾病。美国专利No.8,399,418描述了米格列净的单癸二酸盐，并且美国专利No.8,354,382描述了米格列净的半富马酸盐脱水物。美国专利No.9,694,027描述了米格列净用于治疗便秘的用途。

技术实现思路

[0009]本专利技术涉及用于治疗与胃外科手术相关联的餐后低血糖症的方法和组合物。特别地，本专利技术的方法涉及治疗患有与胃外科手术相关联的餐后低血糖症的受试者，包括将式I或式II的SGLT1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐口服给药至所述受试者的步骤，其中，式I的化合物为：
[0010][0011]其中，
[0012]R1表示H或任选取代的C
1-6
烷基基团；
[0013]Q和T中的一者表示以下基团：
[0014]或者
[0015][0016]而另一者表示C
1-6
烷基基团、卤代(C...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗患有与胃外科手术相关联的餐后低血糖症的受试者的方法，所述方法包括将式I或式II的钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐口服给药至所述受试者的步骤，其中，式I的化合物为：其中，R1表示H或任选取代的C
1-6
烷基基团；Q和T中的一者表示以下基团：或者
而另一者表示C
1-6
烷基基团、卤代(C
1-6
烷基)基团、C
1-6
烷氧基取代的(C
1-6
烷基)基团或C
3-7
环烷基基团；R2表示氢原子、卤素原子、羟基基团、C
1-6
烷基基团、C
1-6
烷氧基基团、C
1-6
烷硫基基团、卤代(C
1-6
烷基)基团、卤代(C
1-6
烷氧基)基团、C
1-6
烷氧基取代的(C
1-6
烷氧基)基团、C
3-7
环烷基取代的(C
2-6
烷氧基)基团或者—A—R
A
，其中，A表示单键、氧原子、亚甲基基团、亚乙基基团、—OCH2—或—CH2O—；并且R
A
表示C
3-7
环烷基基团、C
2-6
杂环烷基基团、可以具有选自由卤原子、羟基基团、氨基基团、C
1-6
烷基基团、C
1-6
烷氧基基团、C
2-6
烯氧基基团、卤代(C
1-6
烷基)基团、羟基(C
1-6
烷基)基团、羧基基团、C
2-7
烷氧基羰基基团、氰基基团和硝基基团组成的组的相同或不同的1至3个取代基的芳基基团、或者可以具有选自由卤素原子和C
1-6
烷基基团组成的组的取代基的杂芳基基团；X表示单键、氧原子或硫原子；Y表示可以用羟基基团或C
2-6
亚烯基基团取代的C
1-6
亚烷基基团；Z表示—R
B
、—COR
C
、—SO2R
C
、—CON(R
D
)R
E
、—SO2NHR
F
或—C(＝NR
G
)N(R
H
)R
I
；R
C
表示可以具有选自由卤素原子、羟基基团、氨基基团、C
1-6
烷基磺酰基氨基基团、C
1-6
烷基基团和C
1-6
烷氧基基团组成的组的相同或不同的1至3个取代基的芳基基团、可以具有选自由卤素原子、氨基基团和C
1-6
烷基基团组成的组的取代基的杂芳基基团、或者可以具有选自以下取代基基团(i)的相同或不同的1至5个基团的C
1-6
烷基基团；R4、R
B
、R
D
、R
E
和R
F
是相同或不同的，并且各自表示氢原子、可以具有选自由卤素原子、羟基基团、氨基基团、C
1-6
烷基磺酰基氨基基团、C
1-6
烷基基团和C
1-6
烷氧基基团组成的组的相同或不同的1至3个取代基的芳基基团、可以具有选自由卤素原子、氨基基团和C
1-6
烷基基团组成的组的取代基的杂芳基基团、或者可以具有选自以下取代基基团(i)的相同或不同的1至5个基团的C
1-6
烷基基团，或者R4和R
B
两者与相邻的氮原子结合在一起以形成可以具有选自由羟基基团、氨基甲酰基基团、C
1-6
烷基基团、氧代基团、氨基甲酰基(C
1-6
烷基)基团、羟基(C
1-6
烷基)基团和C
1-6
烷基磺酰基氨基取代的(C
1-6
烷基)基团组成的组的取代基的C
2-6
环氨基基团，或者R
D
和R
E
两者与相邻的氮原子结合在一起以形成可以具有选自由羟基基团、氨基甲酰基基团、C
1-6
烷基基团、氧代基团、氨基甲酰基(C
1-6
烷基)基团、羟基(C
1-6
烷基)基团和C
1-6
烷基磺酰基氨基取代的(C
1-6
烷基)基团组成的组的取代基的C
2-6
环氨基基团；R
G
、R
H
和R
I
是相同或不同的，并且各自表示氢原子、氰基基团、氨基甲酰基基团、C
2-7
酰基基团、C
2-7
烷氧基羰基基团、芳基(C
2-7
烷氧基羰基)基团、硝基基团、C
1-6
烷基磺酰基基团、磺酰胺基基团、氨基甲酰胺基基团、或者可以具有选自以下
取代基基团(i)的相同或不同的1至5个基团的C
1-6
烷基基团，或者R
G
和R
H
两者结合以形成亚乙基基团，或者R
H
和R
I
两者与相邻的氮原子结合在一起以形成可以具有选自由羟基基团、氨基甲酰基基团、C
1-6
烷基基团、氧代基团、氨基甲酰基(C
1-6
烷基)基团、羟基(C
1-6
烷基)基团和C
1-6
烷基磺酰基氨基取代的(C
1-6
烷基)基团组成的组的取代基的C
2-6
环氨基基团；R3、R5和R6是相同或不同的，并且各自表示氢原子、卤素原子、C
1-6
烷基基团或C
1-6
烷氧基基团；并且取代基基团(i)由羟基基团、C
1-6
烷氧基基团、C
1-6
烷硫基基团、氨基基团、单或二(C
1-6
烷基)氨基基团、单或二(羟基(C
1-6
烷基)氨基基团、脲基基团、磺酰胺基基团、单或二(C
1-6
烷基)脲基基团、单或二(C
1-6
烷基)磺酰胺基基团、C
2-7
酰基氨基基团、C
1-6
烷基磺酰基氨基基团、C
1-6
烷基磺酰基基团、羧基基团、C
2-7
烷氧基羰基基团、—CON(R
J
)R
K
组成，其中，R
J
和R
K
是相同或不同的，并且各自表示氢原子或者可以具有选自由羟基基团、氨基基团、单或二(C
1-6
烷基)氨基基团、单或二[羟基(C
1-6
烷基)]氨基基团、...

【专利技术属性】
技术研发人员：W，
申请(专利权)人：橘生药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：