一种布洛芬杂质F的制备方法技术

本发明专利技术提供一种布洛芬杂质F的制备方法，属于药物杂质标准品的制备技术领域，包括以下步骤：步骤1：化合物SM1第一碱的作用下与化合物SM2反应得到Ⅲ所示化合物；步骤2：式Ⅲ所示化合物在催化剂作用下与氢气发生加成得到化式Ⅳ所示化合物；步骤3：式Ⅳ所示化合物在第二碱的作用下水解得到布洛芬杂质F。本发明专利技术方法具有原料廉价易得、操作简单、制备周期短、副产物少、易于纯化、产率高、生产成本低廉的优点，制备得到的布洛芬杂质F的纯度高，无明显杂质点，符合杂质对照品要求，可作为布洛芬杂质F标准品，应用于布洛芬杂质F的定性、定量研究和检测，对布洛芬原料药及其相关制剂的质量控制具有一定的意义。义。

【技术实现步骤摘要】
一种布洛芬杂质F的制备方法


[0001]本专利技术属于药物杂质标准品的制备
，具体涉及一种布洛芬杂质F的制备方法。

技术介绍

[0002]布洛芬(IFuprofen，式Ⅰ)，化学名为2-(4-异丁基苯基)丙酸，中文别名拔怒风，是一种临床上广泛使用的非甾体抗炎药，属于芳基烷酸类药物。布洛芬可作为阿司匹林的替代品，具有更强的解热、消炎和镇痛作用，主要用于感冒、风湿和类风湿关节炎等疾病中炎症和疼痛的控制，而副作用却比阿司匹林小很多。欧洲药典、英国药典、美国药典、药典、中国药典均收载了布洛芬这一品种，对其有关物质的测定也做了详细的阐述。布洛芬原料药或制剂中已报道的杂质有18种，包括，杂质A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q和R。杂质对药品的质量控制十分重要，许多国家在药品质量研究指导中对药品杂质研究提出明确的技术要求，在进行质量研究时要得到其杂质标准品。
[0003]布洛芬杂质F（式Ⅱ），化学名为2-（4-正丁基苯基）丙酸，是布洛芬的同分异构体，也是欧洲药典（EP）规定的杂质，对该杂质的制备和研究对布洛芬原料药和制剂工艺研究及质量控制有着非常重要的意义。
[0004]，专利CN110294659A公布了一种布洛芬杂质F的合成方法，该方法以4-异丁基苯乙烯、一氧化碳和水为原料，在催化剂硝酸钯，配体三(3-甲氧基苯基)膦及助催化剂氯化亚铁的作用下反应得到布洛芬杂质F。合成技术路线如下：该方法使用了高毒气体一氧化氮，因此对操作要求较高，同时所用的关键物料4-异丁基苯乙烯市面上很难获得，且成本高昂，不利用商业化及批量化生产，难于满足市场的需求。
[0005]由此可见，设计高效的、经济的、专一化的合成布洛芬杂质F的方法，简化操作，降低生产成本，提高产物收率，是整个制备过程研究的关键，而现有技术并不能得到满足。

技术实现思路

[0006]本专利技术的一个目的在于提供一种原料廉价易得，操作简单，制备周期短，副产物少，易于纯化，产率高及生产成本低廉的布洛芬杂质F的制备方法。
[0007]本专利技术为实现上述目的所采取的技术方案为：
一种布洛芬杂质F的制备方法，包括以下步骤：；；；步骤1：化合物SM1第一碱的作用下与化合物SM2反应得到Ⅲ所示化合物；步骤2：式Ⅲ所示化合物在催化剂作用下与氢气发生加成得到化式Ⅳ所示化合物；步骤3：式Ⅳ所示化合物在第二碱的作用下水解得到布洛芬杂质F。
[0008]本专利技术方法具有原料廉价易得、操作简单、制备周期短、副产物少、易于纯化、产率高、生产成本低廉的优点，制备得到的布洛芬杂质F的纯度高，无明显杂质点，符合杂质对照品要求，可作为布洛芬杂质F标准品，应用于布洛芬杂质F的定性、定量研究和检测，对布洛芬原料药及其相关制剂的质量控制具有一定的意义。
[0009]优选的，步骤1中，所述的第一碱为氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠，乙醇钾，甲醇钠中的一种，它与化合物SM1的摩尔比为1:1。
[0010]优选的，步骤1中，化合物SM1与SM2的摩尔比为1.5～3.0：1。
[0011]优选的，步骤2中，催化剂为5%～15%的Pd/C或Pd(OH)2/C，它与化合物Ⅲ的质量比为0.05~0.15:1。
[0012]优选的，步骤2中所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种，它的体积与化合物Ⅲ的质量比（V/M）为3~10:1。
[0013]优选的，步骤3所述的第二碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种，它与化合物Ⅳ的摩尔比为1.0~3.0:1。
[0014]优选的，步骤3还包括使用的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种，它的体积与化合物Ⅳ的质量比（V/M）为3~10:1。
[0015]与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：本专利技术方法具有原料廉价易得、操作简单、制备周期短、副产物少、易于纯化、产率高、制备得到的布洛芬杂质F的纯度高，符合杂质对照品要求，可作为布洛芬杂质F标准品，应用于布洛芬杂质F的定性、定量研究和检测，对布洛芬原料药及其相关制剂的质量控制具有一定的意义。
[0016]本专利技术采用了上述技术方案提供一种布洛芬杂质F的制备方法，弥补了现有技术的不足，设计合理，操作方便。
附图说明
[0017]图1是本专利技术实施例3中布洛芬杂质F的MS谱图；
图2是本专利技术实施例3中布洛芬杂质F的1HNMR谱图；图3是本专利技术实施例3中布洛芬杂质F的HPLC谱图。
具体实施方式
[0018]本专利技术允许各种修改及变形，其特定实施例进行了举例，下面进行详细说明。但并非要把本专利技术限定于公开的特别形态之意，相反，本专利技术包括与由权利要求项所定义的本专利技术思想一致的所有修改、均等及替代。
[0019]这些实施例只用于更具体地说明本专利技术，根据本专利技术的要旨，本专利技术的范围并非限定于这些实施例，这是所属
的技术人员不言而喻的。
[0020]下面用实施例来进一步说明本专利技术，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但本专利技术并不受其限制。
[0021]实施例1：中间体式Ⅲ化合物的制备在氮气保护下，往三口瓶中加入化合物SM1（8.0 g, 36 mmol, 3.0 eq）及无水四氢呋喃（60 mL），0℃下搅拌溶解，然后分批加入60%的氢化钠（1.44 g, 36 mmol, 3.0eq）。加毕继续搅拌30分钟，然后加入溶于无水四氢呋喃（10 mL）的化合物SM2（2.0 g, 12 mmol, 1.0 eq）。加毕恢复室温，搅拌反应20小时，TLC监测1反应完全，加入饱和NH4Cl溶液（30 mL），然后用乙酸乙酯萃取（30 mL
×
2），合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩除去溶剂，经硅胶柱层析纯化，得中间体式Ⅲ化合物 2.14 g，收率76.7%。
[0022]实施例2：中间体式Ⅳ化合物的制备往反应瓶中加入化合物Ⅲ（1.16 g, 5 mmol, 1.0 eq），5%的Pd/C（116 mg, m/m=0.1：1）及乙醇（9.28 mL,V/M=8:1）,然后用氢气置换3次，最后在氢气氛围下室温反应24小时，直到化合物Ⅲ反应完全。过滤除去Pd/C，减压除去溶剂得中间体式Ⅳ化合物 1.16g，收率99%。
[0023]实施例3：布洛芬杂质F的制备往100 mL单口瓶中加入中间体化合物Ⅳ（1.16g, 5 mmol, 1.0 eq）及乙醇（12 mL），室温搅拌下滴加溶于水（2 mL）氢氧化钠（0.40 g, 10 mmol, 2.0 eq）溶液，滴加完毕继续反应3小时，TLC监测Ⅳ反应完全，用1N HCl调节pH至3~4。然后用EA萃取（20 mL
×
3），合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩除去溶剂，经硅胶柱层析纯化，洗脱条件为：二氯甲烷：甲醇：乙酸=50:1：0.1，得布洛芬杂质F 1.00 g，收率9本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种布洛芬杂质F的制备方法，包括以下步骤：；；；步骤1：化合物SM1在第一碱的作用下与化合物SM2反应得到Ⅲ所示化合物；步骤2：式Ⅲ所示化合物在催化剂作用下与氢气发生加成得到化式Ⅳ所示化合物；步骤3：式Ⅳ所示化合物在第二碱的作用下水解得到布洛芬杂质F。2.根据权利要求1所述的一种布洛芬杂质F的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，第一碱为氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠，乙醇钾，甲醇钠中的一种，它与化合物SM1的摩尔比为1:1。3.根据权利要求1所述的一种布洛芬杂质F的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，化合物SM1与SM2的摩尔比为1.5～3.0：1。4.根据权利要求1所述的一种布洛芬杂质F的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述的催化剂为5%～15%的...

【专利技术属性】
技术研发人员：张亮，彭锦安，李方林，
申请(专利权)人：艾希尔深圳药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：