一种大分子铂类前药及制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种大分子铂类前药及制备方法和应用，向透明质酸水溶液中加入1

【技术实现步骤摘要】
一种大分子铂类前药及制备方法和应用


[0001]本专利技术属于前药制剂
，具体涉及一种大分子铂类前药及制备方法和应用。

技术介绍

[0002]铂类抗肿瘤药物是临床肿瘤化疗的常用药物，具有抗肿瘤谱广、效率好、可与其他药物协同抗癌等特点，广泛用于肺癌、肝癌、胃癌等的化疗或联合治疗，其涉及约三分之一的肿瘤化疗方案。然而，临床所用铂类抗肿瘤药物多为游离态药物，存在体内代谢寿命短、肿瘤组织积累效应差、毒副作用大、易产生耐药等问题，极大限制着其使用剂量，严重制约了其临床应用范围和治疗效果。
[0003]近年来研究表明，化疗药物若能制成大分子前药或纳米药物，可显著延长药物机体内循环时间、改善其疗效和降低毒副作用，如阿霉素和紫杉醇等的大分子前药或纳米药物已在临床广泛使用，可通过肿瘤组织的“EPR效应”显著提高抗肿瘤效果。然而，铂类抗肿瘤药物因具有一定的水溶性和缺乏形成可逆化学键的功能基团，其大分子前药和纳米化的研究一直是难以攻克的技术难题。顺铂是最早应用于临床的铂类抗肿瘤药物，时至今日已发展出四代铂类抗肿瘤药物，但仍未见可用于临床的铂类大分子前药或纳米药物。目前，大分子铂类药物的研究主要集中于顺铂，因为其含有的铂元素与羧基经配位作用结合形成配位物，可制成前药或实现纳米化，所用材料主要为聚谷氨酸、聚天冬氨酸或其羧基化改性后的共聚物。然而，这种方法的载药时间通常需要2至3天的时间，效率较低，降解性能不好，且冻干后的粉体不易复溶。同时，大部分铂类药物很难制备出大分子前药和纳米药物。

技术实现思路

[0004]针对游离态铂类抗肿瘤药物剂量限制性毒性、肿瘤组织有效积累差、易产生耐药性等问题，本专利技术的目的是提供一种大分子铂类前药及制备方法和应用。这种前药制备方法适用于多种铂类抗肿瘤药物，对高表达CD44或透明质酸结合蛋白的肿瘤细胞具有主动靶向功能，可在中性条件下稳定存在并可响应肿瘤微环境的酸性和还原性特点实现肿瘤特异性药物释放，从而提高铂类药物的抗肿瘤效果和避免对正常组织的严重的毒副作用。
[0005]为了达到上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0006]一种大分子铂类前药的制备方法，包括如下步骤：
[0007](1)向透明质酸水溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌0.5～4小时后加入3,3'-二硫代二丙酰肼，再继续搅拌8～36小时后进行透析和冷冻干燥，获得酰肼化度为5％～60％的酰肼化透明质酸；
[0008](2)将酰肼化透明质酸制成酰肼化透明质酸水溶液，然后将酰肼化透明质酸水溶液与铂类药物溶液混合0.5～8小时，经透析和冷冻干燥得到所述的大分子铂类前药。
[0009]本专利技术进一步的改进在于：所述步骤(1)中的透明质酸的分子量为3000Da～100kDa，透明质酸水溶液的质量浓度为0.5％～10％。
[0010]本专利技术进一步的改进在于：所述步骤(1)中的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的物质的量是酰肼化度的1.1倍，N-羟基琥珀酰亚胺物质的量是酰肼化度的1.3～1.7倍，3,3'-二硫代二丙酰肼的物质的量是酰肼化度的4～20倍。
[0011]本专利技术进一步的改进在于：所述步骤(2)中的铂类药物为顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂或洛铂。
[0012]本专利技术进一步的改进在于：所述酰肼化透明质酸水溶液的质量浓度为0.2％～5％，铂类药物溶液的浓度为0.2～26mg/mL，酰肼化透明质酸水溶液和铂类药物水溶液的体积比为10:1～100:1。
[0013]本专利技术进一步的改进在于：所述的透析的条件是透析袋截留分子量为1000Da，对水透析2～12小时；所述的冷冻干燥条件是零下20摄氏度保持12～48小时。
[0014]一种根据上述的方法制备的大分子铂类前药。
[0015]一种如上述的大分子铂类前药在制备用于治疗肿瘤药物中的应用。
[0016]本专利技术进一步的改进在于：肿瘤为乳腺癌或肝癌。
[0017]一种如上述的大分子铂类前药在制备用于治疗高表达CD44受体或透明质酸结合蛋白1受体的乳腺癌和肝癌细胞的药物中的应用。
[0018]与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：
[0019](1)铂类药物通过酰肼-铂配位载于透明质酸分子上，其连接键中含有二硫键，它们分别具有响应酸性和还原性而断裂的特点，使得本专利技术的铂类前药具有响应肿瘤微环境酸性和还原性的双刺激响应性释放药物的功能，同时载体中的二硫键可消耗肿瘤细胞高表达的可使铂类药物耐药的谷胱甘肽，有利于克服铂类药物的耐药性。
[0020](2)载体材料为透明质酸，生物相容性和生物可降解性优异，且无免疫原性，对高表达CD44或透明质酸结合蛋白的肿瘤具有主动靶向功能，结合肿瘤组织对大分子的“EPR效应”，可显著提高药物在肿瘤组织中的积累，从而提高疗效和降低毒副作用。
[0021](3)适用于目前临床使用的各种铂类抗肿瘤药物，如顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂等，载药量可在5％～30％范围内调节，可广泛用于多种肿瘤的治疗。
[0022](4)铂类前药制备过程主要包括透明质酸酰肼化改性和酰肼化透明质酸/铂类药物溶液共混两步，反应均在水相室温下完成，具有工艺简单、反应条件温和、载药时间短等优点，临床转化前景好。
附图说明
[0023]图1是实施例1中透明质酸原料及酰肼化透明质酸的红外光谱，其中，a为透明质酸原料，b为酰肼化透明质酸。
[0024]图2是实施例1合成的酰肼化透明质酸的1H NMR谱图。a为透明质酸原料，b是实施例1合成的酰肼化透明质酸。
[0025]图3是实施例1制备的透明质酸-顺铂偶联物前药对肝癌(HepG2)细胞的杀伤效果，以游离顺铂作为对照。
具体实施方式
[0026]下面通过实施例对本专利技术做进一步描述，但本专利技术并不限于此。
[0027]本专利技术的一种大分子铂类前药，具体为由3,3'-二硫代二丙酰肼改性透明质酸得到的酰肼化透明质酸和铂类抗肿瘤药物经配位作用形成的配位物，其制备方法包括如下步骤：
[0028](1)酰肼化透明质酸的合成：将透明质酸溶于水中制成质量浓度为0.5％～10％的溶液，向其中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌0.5～4小时后加入3,3'-二硫代二丙酰肼，再继续搅拌8～36小时后进行透析和冷冻干燥，获得酰肼化度为5％～60％的酰肼化透明质酸；
[0029](2)透明质酸-铂类前药的形成：将酰肼化透明质酸制成质量浓度为0.2％～5％的水溶液，然后与质量浓度为0.2～26mg/mL的铂类药物溶液混合0.5～8小时，经透析和冷冻干燥获得所述的大分子铂类前药。
[0030]所述步骤(1)中的透明质酸的分子量为3000Da～100kDa。
[0031]所述步骤(1)中的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和3,3'-二硫代二丙酰肼的摩尔数分别是酰肼本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种大分子铂类前药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)向透明质酸水溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌0.5～4小时后加入3,3'-二硫代二丙酰肼，再继续搅拌8～36小时后进行透析和冷冻干燥，获得酰肼化度为5％～60％的酰肼化透明质酸；(2)将酰肼化透明质酸制成酰肼化透明质酸水溶液，然后将酰肼化透明质酸水溶液与铂类药物溶液混合0.5～8小时，经透析和冷冻干燥得到所述的大分子铂类前药。2.根据权利要求1所述的一种大分子铂类前药的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的透明质酸的分子量为3000Da～100kDa，透明质酸水溶液的质量浓度为0.5％～10％。3.根据权利要求1所述的一种大分子铂类前药的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的物质的量是酰肼化度的1.1倍，N-羟基琥珀酰亚胺物质的量是酰肼化度的1.3～1.7倍，3,3'-二硫代二丙酰肼的物质的量是酰肼化度的4～20倍。...

【专利技术属性】
技术研发人员：锁爱莉，钱军民，李颖，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：