新型苯乙酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途技术

本发明专利技术涉及一类通式(I)所示的新型氘代3-戊基苯乙酸衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物作为制备预防或/和治疗器官纤维化相关疾病的药物用途。所述的本发明专利技术化合物具有更优异的药物代谢性质和体内抗器官纤维化效果，可应用于制备预防或/和治疗脂肪肝、肝纤维化，肺纤维化、肾纤维化、心纤维化、综合征等器官纤维化相关疾病的药物，具有广阔的应用前景。景。景。景。

【技术实现步骤摘要】
新型苯乙酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途


[0001]本专利技术涉及氘代3-戊基苯乙酸衍生物、其制备方法及其应用，属于医药
本专利技术中涉及的氘代衍生物结构在该领域具有独特性和新颖性。

技术介绍

[0002]器官纤维化是指由于微生物、化学物质、免疫反应等活体内的反应、饮食习惯、环境、遗传背景等各种原因(也包括原因不明)引起的感染、炎症、脂肪等活体内物质的蓄积、组织或细胞的变性等导致器官受到损伤、发生坏死等之后，无法充分再生，发生结缔组织增生形成纤维化。已知在肝、肺、心脏、肾脏、脑神经系统等各种器官，以及肌肉、骨骼、皮肤等众多器官、组织中均可发生。肝硬化是肝脏中发生纤维化的典型病理状态，是各种原因(如药物性肝损伤，脂肪肝，慢性肝炎等)导致的肝病慢性发展到最终的病态，由于功能性的肝细胞减少和纤维组织增生，肝功能显著降低。全球有约2000万肝硬化患者，但目前尚无有效的治疗药物。当前，主要预防手段是如何通过各种对症疗法来延缓慢性肝病向肝硬化的发展。肺纤维化中，除了由间质性肺炎等肺炎伴随的肺损伤引起的纤维化以外，还存在原因不明的特发性肺纤维化，该疾病出现咳嗽、胸痛、呼吸困难等症状，严重影响患者生活质量，且预后不良。心肌纤维化为心肌、心脏瓣膜的组织发生纤维化的疾病，其以由冠状动脉循环功能衰竭、感染或免疫反应等引起的心肌病及瓣膜病等为原发病，可发展至心力衰竭状态。在肾脏中，如果伴随慢性肾病的发展而在肾脏组织内造成纤维化，会导致肾功能急剧恶化而到达不可恢复的状态。总之，器官纤维化的发展是引起该器官、组织的功能的不可逆的恶化而预后极其不良的严重病情，但目前尚缺乏有效药物。作为对肝硬化唯一有效的治疗方法是肝移植，但肝移植存在器官供体不足、医疗成本高、在活体肝移植的情况下具有对供体的健康风险等众多问题。因此，针对器官纤维化药物的开发成为该领域的研究热点，以期为器官纤维化患者带来更经济、安全、有效的新型药物。
[0003]吡非尼酮具有抗炎、抗纤维化和抗氧化特性，能够显著延缓用力呼气肺活量(FVC)下降速率，2008年获批用于特发性肺纤维化(IPF)治疗，推荐应用于轻、中度肺功能障碍IPF患者，重度肺功能受损患者能否获益尚不明确。尼达尼布为VEGFR/FGFR/PDGFR抑制剂，可显著减少IPF患者FVC下降的绝对值，一定程度上缓解疾病进程，分别于2014及2015年在美国和欧盟获批用于IPF。与吡非尼酮相同，本品被推荐用于轻、中度肺功能障碍患者，重度病患能否获益需要进一步研究。但吡非尼酮和尼达尼布副作用较大，患者耐受性较差。近年来，一系列临床研究表明PBI-4050(WO2012097428)能够显著改善多种器官纤维化，且副作用较小(Nat Rev Drug Discov，2017，16，755-772及Eur Respir J，2019，53，1800663)，但其苄位在体内易被氧化代谢，从而加重肝脏代谢负担，且影响其药物代谢动力学性质，并最终影响体内抗纤维化效果。
[0004][0005]本专利技术运用氘代策略封闭PBI-4050的潜在代谢位点，其具有更优异的药物代谢性
质和体内抗器官纤维化效果。因此，所述氘代PBI-4050及其可药用盐可以潜在的用于治疗或者预防器官纤维化相关疾病，具有广阔的开发前景。

技术实现思路

[0006]针对现有技术中PBI-4050易于代谢的缺陷和未满足的临床需求，本专利技术的目的是提供氘代PBI-4050衍生物及其医药应用，为预防或/和治疗器官纤维化相关疾病提供一类新的潜在药物。
[0007]本专利技术所述的氘代PBI-4050衍生物，是含有有效量的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
[0008][0009]其中：
[0010]R1，R2和R3各自独立选自氢、氘，且R1，R2和R3基团中至少有一个基团为氘原子；
[0011]更优选的本专利技术化合物包括，但不限于：
[0012]2-(3-(戊基-1，1，2，2-D4)苯基)乙酸(I-1)；
[0013]2-(3-(戊基-1，1-D2)苯基)-2，2-D2乙酸(I-2)；
[0014]2-(3-(戊基-1，1，2，2-D4)苯基)-2，2-D2乙酸(I-3)；
[0015]2-(3-(戊基-1，1，2，2-D4)苯基)乙酸钠(I-4)。
[0016]本专利技术涉及的药学上可接受的盐是钠盐、钾盐或锂盐。
[0017]本专利技术的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的所述化合物或其可药用的盐及适当的载体、稀释剂或赋形剂。
[0018]本专利技术同时涉及所述化合物或其可药用的盐或其药物组合物在制备预防或/和治疗器官纤维化疾病的药物中的用途，其中，器官纤维化为发生于消化器官、呼吸器官、循环器官、泌尿生殖器官、运动器官、脑神经系统、内分泌器官、或皮肤的纤维化；包括预防或/和治疗脂肪肝、肝纤维化，肺纤维化、肾纤维化、心纤维化、综合征等器官纤维化相关疾病中至少一种疾病的药物中的用途。
[0019]本专利技术可以通过使用如下所述的测试系统测定。
[0020]以下生物学测试实施例描述解释本专利技术。
[0021]本专利技术测试例中具体条件的实验方法通常按常规条件或按照商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常用试剂。
[0022]测试例1本专利技术化合物对人肝脏微粒体稳定性研究
[0023]用DMSO配置受试化合物母液，并用0.1％BSA溶液稀释至待测浓度。人肝微粒体在含有0.1M Tris缓冲液(pH 7.4)，5.0mM MgCl2溶液，0.005％BSA，和1.0mM NADPH的96-孔板中37℃下孵育，每孔微粒体蛋白终浓度为0.5mg/mL，孵育5min后，加入受试药物，分别在0、10、20、30、60、90min后加入甲醇终止反应。用LC-MS/MS测定样品中化合物的浓度，并计算化合物的半衰期。实施例化合物肝脏微粒体稳定性结果见表1。
[0024]表1：化合物对人肝脏微粒体稳定性
[0025][0026]结论：本专利技术所有化合物对人肝脏微粒体稳定性均强于PBI-4050，具有降低用药剂量、改善体内药物疗效的潜能。
[0027]测试例2本专利技术中化合物的体内抗肝纤维化作用可以通过使用如下所述的测定系统测定：
[0028]8周龄C57BL/6小鼠，雄性，随机分为6组，每组6只，每周两次给予2mL/kg四氯化碳橄榄油溶液(10％含量)，造模60天，在造模期间，空白对照组(空白溶媒：0.5％的羧甲基纤维素钠溶液)，受试化合物组(200mg/kg)每天一次分别灌胃给予空白溶媒及受试化合物，连续给药60天，于第61天处死小鼠，收集血清，以自动生化分析仪测定血清AST，ALT水平；摘取肝脏，以碱水解法测定肝中羟脯氨酸含量，并以Masson染色观察小鼠肝纤维化状态。AST，ALT及羟脯氨酸水平见表2。Masson染色结果见附图1。
[0029]表2：化合物对血清AST，ALT及肝脏羟脯氨酸水平的影响(n＝6)
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：其中：R1，R2和R3各自独立选自氢、氘，且R1，R2和R3基团中至少有一个基团为氘原子。2.权利要求2所定义的通式(I)化合物或其可药用的盐，所述化合物选自：2-(3-(戊基-1，1，2，2-D4)苯基)乙酸；2-(3-(戊基-1，1-D2)苯基)-2，2-D2乙酸；2-(3-(戊基-1，1，2，2-D4)苯基)-2，2-D2乙酸；2-(3-(戊基-1，1，2，2-D4)苯基)乙酸钠。3.权利要求1-2任一项所述的通式(I)化合物的药学上可接受的盐是钠盐、钾盐或锂盐。4....

【专利技术属性】
技术研发人员：李政，张陆勇，刘冰，
申请(专利权)人：广东药科大学，
类型：发明
国别省市：