一种咪达唑仑纳米晶混悬液及其制备方法和其应用技术

本发明专利技术提供了一种咪达唑仑纳米晶混悬液，及其制备方法和其应用。所述咪达唑仑纳米晶混悬液为中性，刺激性较小，安全性好；另外，该纳米晶混悬液改善了咪达唑仑难溶问题，提高了生物利用度，疗效好。本发明专利技术咪达唑仑纳米晶混悬液制备工艺稳定、适宜工业化生产，且该工艺所得纳米晶混悬液稳定性好，无颗粒聚集、分层现象，且释放溶出好。且释放溶出好。

【技术实现步骤摘要】
一种咪达唑仑纳米晶混悬液及其制备方法和其应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种咪达唑仑纳米晶悬浮液及其制备方法和其应用。

技术介绍

[0002]咪达唑仑【8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1,5-α][1,4]苯并二氮杂卓,结构如式Ⅰ所示】通过γ-氨基丁酸(GABA)受体结合位点发挥作用，通过抑制人胶质细胞谷氨酸载体的反向转运，减少兴奋性递质谷氨酸的释放，从而有效控制惊厥发作。马来酸咪达唑仑片剂的适应症为“睡眠障碍，失眠，特别适用于入睡困难者、手术或诊断性操作前用药”。咪达唑仑注射液的适应症为“麻醉诱导前的术前用药、麻醉诱导和维持、诊断性或治疗性操作的清醒镇静”。但将片剂和注射液用作抗惊厥、抗癫痫的药物治疗效果欠佳。
[0003][0004]咪达唑仑在中性条件下难溶于水，在pH<3时溶解度升高。咪达唑仑注射液(pH 2.9-3.7)用于麻醉，将其肌肉注射用于抗惊厥时，存在刺激性高等缺陷。纳米混悬液为中性，其刺激性较小，但因咪达唑仑为难溶性药物，药物溶解和溶出成为其体内吸收的限速步骤。为此，提高药物溶出速度成为提高药物生物利用度的重要手段。如何提高咪达唑仑的溶解度、溶出度和生物利用度，开发适合于大规模工业化生产的咪达唑仑制剂及其制备方法，显著提高其有效性、安全性和稳定性成为本领域急需解决的技术问题。

技术实现思路

[0005]本专利技术的另一目的在于提供一种咪达唑仑纳米晶混悬液，所述混悬液中含有咪达唑仑、分散介质和药学上可接受的载体，其中，咪达唑仑：分散介质的重量体积百分比为0.5％-45.0％，优选药学上可接受的载体选自空间保护剂、电荷稳定剂的任一种或其组合，还优选分散介质选自水、油、聚乙二醇、甘油的任一种或其组合。
[0006]本专利技术的优选技术方案中，所述的油选自大豆油、玉米油、茶油、棉籽油的任一种或其组合。
[0007]本专利技术的优选技术方案中，所述的咪达唑仑纳米晶的粒径≤600nm，优选为≤500nm，更优选为≤400nm，还优选为100nm-350nm，再优选为150-300nm。
[0008]本专利技术的优选技术方案中，所述的咪达唑仑纳米晶混悬液的电位绝对值大于
10mV，优选大于15mV。
[0009]本专利技术的优选技术方案中，所述的纳米晶混悬液中咪达唑仑：分散介质的重量体积百分比为1.0％-40.0％,优选为5.0％-25.0％，更优选为8-20％。
[0010]本专利技术的优选技术方案中，所述的纳米晶混悬液中空间保护剂：分散介质的重量体积百分比为0.2％-10.0％，优选为1.0％-5.0％，更优选为1.5％-3.5％，还优选为2.0％-3.0％。
[0011]本专利技术的优选技术方案中，所述的空间保护剂选自非离子型表面活性剂、高分子聚合物的任一种或其组合。
[0012]本专利技术的优选技术方案中，所述的非离子型表面活性剂选自聚山梨酯、单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、司盘、卖泽、苄泽的任一种或其组合。
[0013]本专利技术的优选技术方案中，所述的高分子聚合物选自羟丙基甲基纤维素(Hypromellose,HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinyl pyrrolidone,PVP)、聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol,PVA)、吐温、甘油、癸基葡糖苷、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠的任一种或其组合。
[0014]本专利技术的优选技术方案中，所述的空间保护剂选自HPMC E5、HPMC E3、HPMC E6、HPMC E4M、HPMC K4M、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、PVP K12、PVP K17、PVP K30、PVA、吐温80、吐温20、羧甲基纤维素钠、甘油、癸基葡糖苷的任一种或其组合。
[0015]本专利技术的优选技术方案中，所述的纳米晶混悬液中电荷稳定剂：分散介质的重量体积百分比为0.1％-3.0％，优选为0.3％-2.0％，更优选为0.5％-1.5％。
[0016]本专利技术的优选技术方案中，所述的电荷稳定剂选自两性离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂的任一种或其组合。
[0017]本专利技术的优选技术方案中，所述的两性离子型表面活性剂选自卵磷脂、大豆磷脂的任一种或其组合。
[0018]本专利技术的优选技术方案中，所述的阴离子型表面活性剂选自十二烷基硫酸钠(SDS)、多库酯钠(DOSS)的任一种或其组合。
[0019]本专利技术的优选技术方案中，所述的电荷稳定剂选自十二烷基硫酸钠、多库酯钠、卵磷脂、大豆磷脂的任一种或其组合。
[0020]本专利技术的优选技术方案中，所述的电荷稳定剂的HLB值(亲水亲油平衡值)不低于10，优选不低于20，更优选不低于30。
[0021]本专利技术的优选技术方案中，所述的药学上可接受的载体还包括pH调节剂、防腐剂、冻干保护剂的任一种或其组合。
[0022]本专利技术的优选技术方案中，所述的pH调节剂选自盐酸、硫酸、氯酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、磷酸、磺酸、苹果酸、山梨酸、富马酸、枸橼酸、羧酸、羟基酸、酮酸、醋酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、丁二酸、己二酸、丙酮酸、谷氨酸、酒石酸、乳酸、衣康酸、抗坏血酸、延胡索酸、α-酮戊二酸、果酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二胺、磷酸二氢胺的任一种或其组合。
[0023]本专利技术的优选技术方案中，所述的pH调节剂为缓冲剂，优选为柠檬酸、柠檬酸钾、柠檬酸钠、苹果酸、苹果酸钠、苹果酸钾、氢氧化钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、磷
酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乳酸、乳酸钠、乳酸钾、丙酸、丙酸钾、丙酸钠、酒石酸、酒石酸钠、富马酸钠、酒石酸钾、富马酸钾、富马酸的任一种或其组合。
[0024]本专利技术的优选技术方案中，所述的防腐剂选自苯甲酸或其盐、山梨酸或其盐、对羟苯甲酸酯、焦亚硫酸钠、氯己定、柠檬酸钠、丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、生育酚、乙二胺四乙酸、没食子酸丙酯、季铵化合物的任一种或其组合。
[0025]本专利技术的优选技术方案中，所述的冻干保护剂选自蔗糖、麦芽糖、乳糖、果糖、葡聚糖、甘露醇、海藻糖、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、低聚糖醇、聚乙二醇、甘油的任一种或其组合。
[0026]本专利技术的优选技术方案中，所述的纳米晶组合物中咪达唑仑：分散介质的重量体积百分比为0.5％-45.0％，空间保护剂：分散介质的重量体积百分比为0.2％-10.0％，电荷稳定剂：分散介质的重量体积百分比为0.1％-3.0％。
[0027]本专利技术的优选技术方案中，所述的纳米晶混悬液中咪达唑仑：分散介质的重量体积百分比为1.0％-40.0％，空间保护剂：分散介质的重量体积百分比为1.0％-5.0％，电荷稳定剂：分散介质的重量体积百分比为0.3％-2.0％。
[0028]本专利技术的优选技术方案中，所述纳米晶混悬液中咪达唑仑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种咪达唑仑纳米晶混悬液，其特征在于，所述混悬液中含有咪达唑仑、分散介质和药学上可接受的载体，其中，咪达唑仑：分散介质的重量体积百分比为0.5％-45.0％，优选药学上可接受的载体选自空间保护剂、电荷稳定剂的任一种或其组合，还优选分散介质选自水、油、聚乙二醇、甘油的任一种或其组合。2.根据权利要求1所述的纳米晶混悬液，其特征在于，所述的纳米晶混悬液中咪达唑仑：分散介质的重量体积百分比为1.0％-40.0％，空间保护剂：分散介质的重量体积百分比为1.0％-5.0％，电荷稳定剂：分散介质的重量体积百分比为0.3％-2.0％。3.根据权利要求1-2任一项所述的纳米晶混悬液，其特征在于，所述纳米晶混悬液中咪达唑仑：分散介质的重量体积百分比为5％-25％，空间保护剂：分散介质的重量体积百分比为2.0％-3.0％，电荷稳定剂：分散介质的重量体积百分比为0.5％-1.5％。4.一种咪达唑仑纳米晶混悬液，其特征在于，所述的纳米晶混悬液含有重量体积百分比为5.0％的咪达唑仑、2.5％的HPMC、0.5％的SDS，余量为水。5.一种咪达唑仑纳米晶混悬液，...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑爱萍，张洵，李蒙，张慧，高静，刘楠，王增明，高翔，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：