包含颗粒蛋白前体的融合蛋白制造技术

本文提供了包含颗粒蛋白前体和Fc多肽的融合蛋白。本文还提供了使用此类蛋白质治疗颗粒蛋白前体相关病症(例如神经退化性疾病，如额颞叶性痴呆(FTD))的方法。额颞叶性痴呆(FTD))的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含颗粒蛋白前体的融合蛋白
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年6月18日提交的美国临时申请号62/686,579和2018年10月16日提交的美国临时申请号62/746,338的优先权，所述临时申请的公开内容出于所有目的特此以全文引用的方式并入。

技术介绍

[0003]额颞叶性痴呆(FTD)是占所有痴呆患者的5-10％和65岁前痴呆发作患者的10-20％的进行性神经退化性病症(Rademakers等,Nat Rev Neurol.8(8):423-34,2012)。尽管若干基因已经与FTD相关联，但FTD中最频繁突变的基因之一是GRN，所述GRN定位至人类染色体17q21并且编码富半胱氨酸蛋白颗粒蛋白前体(progranulin，PGRN)(也称为前上皮蛋白(proepithelin)和顶颗粒蛋白(acrogranin))。GRN中的高度渗透性突变于2006年首次报道为家族性FTD的常染色体显性形式的原因(Baker等,Nature.442(7105):916-9,2006；Cruts等,Nature.2006年8月24日；442(7105):920-4；Gass等,Hum Mol Genet.15(20):2988-3001,2006)。最新估计表明GRN突变占具有阳性家族史的FTD患者的5-20％和散发病例的1-5％(Rademakers等,同上)。

技术实现思路

[0004]本文提供了包含颗粒蛋白前体多肽或它的变体的融合蛋白以及使用所述融合蛋白治疗颗粒蛋白前体相关病症(例如神经退化性疾病，如额颞叶性痴呆(FTD))的方法。
[0005]本公开的一个方面包括一种蛋白质，所述蛋白质包含：(a)特异性结合TfR的经修饰的Fc多肽二聚体；以及(b)颗粒蛋白前体多肽。在一些实施方案中，蛋白质用于疗法中。在一些实施方案中，蛋白质用于治疗神经退化性疾病。
[0006]本公开的另一个方面包括一种蛋白质，所述蛋白质包含：(a)Fc多肽；以及(b)颗粒蛋白前体多肽。在这个方面的一些实施方案中，Fc多肽：(i)不包括可变结构域，(ii)包括铰链或部分铰链区，和/或(iii)包括使得Fc多肽特异性结合转铁蛋白受体的修饰。
[0007]在另一个方面，本文提供了一种蛋白质，所述蛋白质包含：(a)单一颗粒蛋白前体多肽或它的变体；(b)连接至(a)的颗粒蛋白前体多肽或它的变体的第一Fc多肽；以及(c)与第一Fc多肽形成Fc二聚体的第二Fc多肽。在一些实施方案中，第一Fc多肽和/或第二Fc多肽不包括免疫球蛋白重和/或轻链可变区序列或它的抗原结合部分。蛋白质可以确切包含一种颗粒蛋白前体多肽或它的变体。
[0008]在这个方面的一些实施方案中，颗粒蛋白前体多肽包含与SEQ ID NO:212的氨基酸序列具有大于90％同一性或至少95％同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，颗粒蛋白前体多肽包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列。
[0009]在一些实施方案中，第一Fc多肽由肽键或由多肽连接子连接至颗粒蛋白前体多肽或它的变体。在一些实施方案中，多肽连接子的长度是1至50个、1至25个、1至20个或1至10个氨基酸。举例来说，多肽连接子的长度可以是3至50个、3至25个、5至50个、5至25个、5至20
个或10至25个氨基酸。在一些实施方案中，多肽连接子是柔性多肽连接子。柔性多肽连接子可以是富甘氨酸连接子，例如G4S(SEQ ID NO:277)或(G4S)2(SEQ ID NO:276)。
[0010]在一些实施方案中，第一Fc多肽的N端或C端连接至颗粒蛋白前体多肽。
[0011]在另一个方面，本文提供了一种蛋白质，所述蛋白质包含：(a)连接至第一颗粒蛋白前体多肽或它的变体的第一Fc多肽；以及(b)连接至第二颗粒蛋白前体多肽或它的变体的第二Fc多肽，其中第一Fc多肽与第二Fc多肽形成Fc二聚体并且其中第一Fc多肽和/或第二Fc多肽特异性结合至转铁蛋白受体。
[0012]在这个方面的一些实施方案中，第一Fc多肽和/或第二Fc多肽不包括免疫球蛋白重和/或轻链可变区序列或它的抗原结合部分。
[0013]在一些实施方案中，第一颗粒蛋白前体多肽和第二颗粒蛋白前体多肽中的每一者包含与SEQ ID NO:212的氨基酸序列具有大于90％或至少95％同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，第一颗粒蛋白前体多肽和第二颗粒蛋白前体多肽中的每一者包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列。
[0014]在一些实施方案中，第一Fc多肽由肽键或由多肽连接子连接至第一颗粒蛋白前体多肽或它的变体并且其中第二Fc多肽由肽键或由多肽连接子连接至第二颗粒蛋白前体多肽或它的变体。在一些实施方案中，多肽连接子的长度是1至50个、1至25个、1至20个或1至10个氨基酸。举例来说，多肽连接子的长度可以是3至50个、3至25个、5至50个、5至25个、5至20个或10至25个氨基酸。在一些实施方案中，多肽连接子是柔性多肽连接子。柔性多肽连接子可以是富甘氨酸连接子，例如G4S(SEQ ID NO:277)或(G4S)2(SEQ ID NO:276)。在一些实施方案中，第一Fc多肽和/或第二Fc多肽不包括免疫球蛋白重和/或轻链可变区序列或它的抗原结合部分。
[0015]在一些实施方案中，第一Fc多肽的N端或C端连接至第一颗粒蛋白前体多肽，并且第二Fc多肽的N端或C端连接至第二颗粒蛋白前体多肽。
[0016]在一些实施方案中，第一Fc多肽的N端连接至第一颗粒蛋白前体多肽的C端，并且第二Fc多肽的N端连接至第二颗粒蛋白前体多肽的C端。
[0017]在一些实施方案中，第一Fc多肽的N端连接至第一颗粒蛋白前体多肽的C端，并且第二Fc多肽的C端连接至第二颗粒蛋白前体多肽的N端。
[0018]在一些实施方案中，第一Fc多肽的C端连接至第一颗粒蛋白前体多肽的N端，并且第二Fc多肽的C端连接至第二颗粒蛋白前体多肽的N端。
[0019]在先前两个方面的一些实施方案中，第一Fc多肽是经修饰的Fc多肽和/或第二Fc多肽是经修饰的Fc多肽。在一些实施方案中，第一Fc多肽和第二Fc多肽各自含有促进异二聚化的修饰。在一些实施方案中，Fc二聚体是Fc异二聚体。
[0020]在先前两个方面的一些实施方案中，根据EU编号，Fc多肽之一具有T366W取代并且另一Fc多肽具有T366S、L368A和Y407V取代。在一些实施方案中，第一Fc多肽含有T366S、L368A和Y407V取代并且第二Fc多肽含有T366W取代。
[0021]在第一个方面的一些实施方案中，第一Fc多肽连接至颗粒蛋白前体多肽并且包含SEQ ID NO:213、214、225和226中的任一者的氨基酸序列，并且第二Fc多肽包含SEQ ID NO:261的氨基酸序列。
[0022]在第二个方面的一些实施方案中，第一Fc多肽连接至第一颗粒蛋白前体多肽并且
包含SEQ ID NO:213、214、225和2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种蛋白质，所述蛋白质包含：(a)单一颗粒蛋白前体多肽或它的变体；(b)连接至(a)的所述颗粒蛋白前体多肽或它的变体的第一Fc多肽；以及(c)与所述第一Fc多肽形成Fc二聚体的第二Fc多肽，其中所述蛋白质确切包含一种颗粒蛋白前体多肽或它的变体。2.如权利要求1所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽不包括免疫球蛋白重和/或轻链可变区序列或它的抗原结合部分。3.如权利要求1或2所述的蛋白质，其中所述颗粒蛋白前体多肽包含与SEQ ID NO:212的氨基酸序列具有大于90％同一性或至少95％同一性的氨基酸序列。4.如权利要求3所述的蛋白质，其中所述颗粒蛋白前体多肽包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列。5.如权利要求1至4中任一项所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽由肽键或由多肽连接子连接至所述颗粒蛋白前体多肽或它的变体。6.如权利要求5所述的蛋白质，其中所述多肽连接子的长度是1至50个氨基酸。7.如权利要求5或6所述的蛋白质，其中所述多肽连接子是柔性多肽连接子。8.如权利要求7所述的蛋白质，其中所述柔性多肽连接子是富甘氨酸连接子。9.如权利要求8所述的蛋白质，其中所述富甘氨酸连接子是G4S(SEQ ID NO:277)或(G4S)2(SEQ ID NO:276)。10.如权利要求1至9中任一项所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽的N端或C端连接至所述颗粒蛋白前体多肽。11.一种蛋白质，所述蛋白质包含：(a)连接至第一颗粒蛋白前体多肽或它的变体的第一Fc多肽；以及(b)连接至第二颗粒蛋白前体多肽或它的变体的第二Fc多肽，其中所述第一Fc多肽与所述第二Fc多肽形成Fc二聚体并且其中所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽特异性结合至转铁蛋白受体。12.如权利要求11所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽不包括免疫球蛋白重和/或轻链可变区序列或它的抗原结合部分。13.如权利要求11或12所述的蛋白质，其中所述第一颗粒蛋白前体多肽和所述第二颗粒蛋白前体多肽中的每一者包含与SEQ ID NO:212的氨基酸序列具有大于90％或至少95％同一性的氨基酸序列。14.如权利要求13所述的蛋白质，其中所述第一颗粒蛋白前体多肽和所述第二颗粒蛋白前体多肽中的每一者包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列。15.如权利要求11至14中任一项所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽由肽键或由多肽连接子连接至所述第一颗粒蛋白前体多肽或它的变体并且其中所述第二Fc多肽由肽键或由多肽连接子连接至所述第二颗粒蛋白前体多肽或它的变体。16.如权利要求15所述的蛋白质，其中所述多肽连接子的长度是1至50个氨基酸。17.如权利要求15或16所述的蛋白质，其中所述多肽连接子是柔性多肽连接子。18.如权利要求17所述的蛋白质，其中所述柔性多肽连接子是富甘氨酸连接子。19.如权利要求18所述的蛋白质，其中所述富甘氨酸连接子是G4S(SEQ ID NO:277)或
(G4S)2(SEQ ID NO:276)。20.如权利要求11至19中任一项所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽的N端连接至所述第一颗粒蛋白前体多肽的C端并且其中所述第二Fc多肽的N端连接至所述第二颗粒蛋白前体多肽的C端。21.如权利要求11至19中任一项所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽的N端连接至所述第一颗粒蛋白前体多肽的C端并且其中所述第二Fc多肽的C端连接至所述第二颗粒蛋白前体多肽的N端。22.如权利要求11至19中任一项所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽的C端连接至所述第一颗粒蛋白前体多肽的N端并且其中所述第二Fc多肽的C端连接至所述第二颗粒蛋白前体多肽的N端。23.如权利要求1至22中任一项所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽是经修饰的Fc多肽和/或所述第二Fc多肽是经修饰的Fc多肽。24.如权利要求1至23中任一项所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽和所述第二Fc多肽各自含有促进异二聚化的修饰。25.如权利要求24所述的蛋白质，其中所述Fc二聚体是Fc异二聚体。26.如权利要求24或25所述的蛋白质，其中根据EU编号，所述Fc多肽之一具有T366W取代并且所述另一Fc多肽具有T366S、L368A和Y407V取代。27.如权利要求26所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽含有T366S、L368A和Y407V取代并且所述第二Fc多肽含有T366W取代。28.如权利要求1至10和23至27中任一项所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽连接至所述颗粒蛋白前体多肽并且包含SEQ ID NO:213、214、225和226中的任一者的氨基酸序列，并且所述第二Fc多肽包含SEQ ID NO:261的氨基酸序列。29.如权利要求11至27中任一项所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽连接至所述第一颗粒蛋白前体多肽并且包含SEQ ID NO:213、214、225和226中的任一者的氨基酸序列，并且所述第二Fc多肽连接至所述第二颗粒蛋白前体多肽并且包含SEQ ID NO:237、238、249和250中的任一者的氨基酸序列。30.如权利要求26所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽含有T366W取代并且所述第二Fc多肽含有T366S、L368A和Y407V取代。31.如权利要求1至10、23至26和30中任一项所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽连接至所述颗粒蛋白前体多肽并且包含SEQ ID NO:237、238、249和250中的任一者的氨基酸序列，并且所述第二Fc多肽包含SEQ ID NO:267的序列。32.如权利要求11至26和30中任一项所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽连接至所述第一颗粒蛋白前体多肽并且包含SEQ ID NO:237、238、249和250中的任一者的氨基酸序列，并且所述第二Fc多肽连接至所述第二颗粒蛋白前体多肽并且包含SEQ ID NO:213、214、225和226中的任一者的氨基酸序列。33.如权利要求1至32中任一项所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽包含天然FcRn结合位点。34.如权利要求1至33中任一项所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽和所述第二Fc多肽不具有效应子功能。
35.如权利要求1至33中任一项所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽包括减弱效应子功能的修饰。36.如权利要求35所述的蛋白质，其中所述减弱效应子功能的修饰是根据EU编号在位置234处的Ala和在位置235处的Ala取代。37.如权利要求1至36中任一项所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽相对于天然Fc序列包含延长血清半衰期的氨基酸变化。38.如权利要求37所述的蛋白质，其中所述氨基酸变化包含根据EU编号在位置428处的Leu和在位置434处的Ser取代。39.如权利要求37所述的蛋白质，其中所述氨基酸变化包含根据EU编号在位置434处的Ser或Ala取代。40.如权利要求1至39中任一项所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽特异性结合至转铁蛋白受体。41.如权利要求40所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽结合至所述转铁蛋白受体的顶端结构域。42.如权利要求40或41所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽包含根据EU编号在选自由384、386、387、388、389、390、413、416和421组成的组的位置处的至少两个取代。43.如权利要求42所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽包括在所述位置中的至少三个、四个、五个、六个、七个、八个或九个位置处的取代。44.如权利要求42或43所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽还包含根据EU编号在包含380、391、392和415的位置处的一个、两个、三个或四个取代。45.如权利要求42至44中任一项所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽还包含根据EU编号在包含414、424和426的位置处的一个、两个或三个取代。46.如权利要求42至45中任一项所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽包含在位置388处的Trp。47.如权利要求42至46中任一项所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽包含在位置421处的芳香族氨基酸。48.如权利要求47所述的蛋白质，其中在位置421处的所述芳香族氨基酸是Trp或Phe。49.如权利要求42至48中任一项所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽包含选自以下的至少一个位置：位置380是Trp、Leu或Glu；位置384是Tyr或Phe；位置386是Thr；位置387是Glu；位置388是Trp；位置389是Ser、Ala、Val或Asn；位置390是Ser或Asn；位置413是Thr或Ser；位置415是Glu或Ser；位置416是Glu；并且位置421是Phe。50.如权利要求49所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽包含选自以下的2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个位置：位置380是Trp、Leu或Glu；位置384是Tyr或Phe；位置386是Thr；位置387是Glu；位置388是Trp；位置389是Ser、Ala、Val或Asn；位置390是Ser或Asn；位置413是Thr或Ser；位置415是Glu或Ser；位置416是Glu；并且位置421是Phe。51.如权利要求50所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽包含如下11个位置：位置380是Trp、Leu或Glu；位置384是Tyr或Phe；位置386是Thr；位置387是Glu；位置388是Trp；位置389是Ser、Ala、Val或Asn；位置390是Ser或Asn；位置413是Thr或Ser；位置
415是Glu或Ser；位置416是Glu；并且位置421是Phe。52.如权利要求50或51所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽具有与SEQ ID NO:34-38、58、60-90、136和137-210中的任一者的氨基酸111-217具有至少85％同一性、至少90％同一性或至少95％同一性的CH3结构域。53.如权利要求52所述的蛋白质，其中在对应于SEQ ID NO:34-38、58、60-90、136和137-210中的任一者的EU索引位置380、384、386、387、388、389、390、391、392、413、414、415、416、421、424和426的位置中的至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个位置处的残基未缺失或取代。54.如权利要求52或53所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽包含SEQ ID NO:136-210中的任一者的氨基酸序列。55.如权利要求54所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽包含SEQ ID NO:136、138、150、162、174、186和198中的任一者的氨基酸序列。56.如权利要求1至55中任一项所述的蛋白质，其中所述蛋白质与所述转铁蛋白受体的结合大体上不抑制转铁蛋白与所述转铁蛋白受体的结合。57.如权利要求1至56中任一项所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽相较于相应野生型Fc多肽具有至少75％或至少80％、85％、90％、92％或95％的氨基酸序列同一性。58.如权利要求57所述的蛋白质，其中所述相应野生型Fc多肽是人类IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc多肽。59.如权利要求1至58中任一项所述的蛋白质，其中脑中所述颗粒蛋白前体多肽的吸收相较于不存在所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽的情况下所述颗粒蛋白前体多肽的吸收或相较于无引起转铁蛋白受体结合的所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽的修饰的情况下所述颗粒蛋白前体多肽的吸收高了至少十倍。60.如权利要求1至59中任一项所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽未经修饰以结合至血脑屏障受体并且所述第二Fc多肽经修饰以特异性结合至转铁蛋白受体。61.如权利要求1至59中任一项所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽经修饰以特异性结合至转铁蛋白受体并且所述第二Fc多肽未经修饰以结合至血脑屏障受体。62.如权利要求1至61中任一项所述的蛋白质，其中所述颗粒蛋白前体多肽或它的变体结合至分拣蛋白或鞘脂激活蛋白原。63.如权利要求62所述的蛋白质，其中所述颗粒蛋白前体多肽或它的变体结合至分拣蛋白。64.一种蛋白质，所述蛋白质包含：(a)经多肽连接子连接至颗粒蛋白前体多肽的第一Fc多肽；以及(b)与所述第一Fc多肽形成Fc二聚体的第二Fc多肽，其中根据EU编号方案，所述第一Fc多肽包含臼突变T366S、L368A和Y407V并且所述第二Fc多肽包含杵突变T366W。65.如权利要求64所述的蛋白质，其中(a)包含SEQ ID NO:213、214、225和226中的任一者的序列并且(b)包含SEQ ID NO:261的序列。66.如权利要求64所述的蛋白质，其中所述第二Fc多肽还包含TfR结合突变。
67.如权利要求66所述的蛋白质，其中(a)包含SEQ ID NO:213、214、225和226中的任一者的序列并且(b)包含SEQ ID NO:273的序列。68.一种蛋白质，所述蛋白质包含：(a)经多肽连接子连接至颗粒蛋白前体多肽的第一Fc多肽；以及(b)与所述第一Fc多肽形成Fc二聚体的第二Fc多肽，其中根据EU编号方案，所述第一Fc多肽包含杵突变T366W并且所述第二Fc多肽包含臼突变T366S、L368A和Y407V。69.如权利要求68所述的蛋白质，其中(a)包含SEQ ID NO:237、238、249和250中的任一者的序列并且(b)包含SEQ ID NO:267的序列。70.如权利要求68所述的蛋白质，其中所述第一Fc多肽还包含TfR结合突变。71.如权利要求70所述的蛋白质，其中(a)包含SEQ ID NO:274或275的序列并且(b)包含SEQ ID NO:267的序列。72.一种蛋白质，所述蛋白质包含：(a)经多肽连接子连接至第一颗粒蛋白前体多肽的第一Fc多肽；以及(b)经多肽连接子连接至第二颗粒蛋白前体多肽的第二Fc多肽，其中所述第一Fc多肽与所述第二Fc多肽形成Fc二聚体，所述第一Fc多肽包含臼突变T366S、L368A和Y407V，所述第二Fc多肽包含杵突变T366W，并且其中所述第一颗粒蛋白前体多肽的N端经所述多肽连接子连接至所述第一Fc多肽的C端并且所述第二颗粒蛋白前体多肽的N端经所述多肽连接子连接至所述第二Fc多肽的C端。73.如权利要求72所述的蛋白质，其中(a)包含SEQ ID NO:213或214的序列并且(b)包含SEQ ID NO:237或238的序列。74.如权利要求72所述的蛋白质，其中所述第二Fc多肽还包含TfR结合突变。75.如权利要求74所述的蛋白质，其中(a)包含SEQ ID NO:213或214的序列并且(b)包含SEQ ID NO:274的序列。76.一种蛋白质，所述蛋白质包含：(a)经多肽连接子连接至第一颗粒蛋白前体多肽的第一Fc多肽；以及(b)经多肽连接子连接至第二颗粒蛋白前体多肽的第二Fc多肽，其中所述第一Fc多肽与所述第二Fc多肽形成Fc二聚体，所述第一Fc多肽包含臼突变T366S、L368A和Y407V，所述第二Fc多肽包含杵突变T366W，并且其中所述第一颗粒蛋白前体多肽的C端经所述多肽连接子连接至所述第一Fc多肽的N端并且所述第二颗粒蛋白前体多肽的C端经所述多肽连接子连接至所述第二Fc多肽的N端。77.如权利要求76所述的蛋白质，其中(a)包含SEQ ID NO:225或226的序列并且(b)包含SEQ ID NO:249或250的序列。78.如权利要求76所述的蛋白质，其中所述第二Fc多肽还包含TfR结合突变。79.如权利要求78所述的蛋白质，其中(a)包含SEQ ID NO:225或226的序列并且(b)包含SEQ ID NO:275的序列。80.一种蛋白质，所述蛋白质包含：(a)经多肽连接子连接至第一颗粒蛋白前体多肽的第一Fc多肽；以及(b)经多肽连接子连接至第二颗粒蛋白前体多肽的第二Fc多肽，
其中所述第一Fc多肽与所述第二Fc多肽形成Fc二聚体，所述第一Fc多肽包含臼突变T366S、L368A和Y407V，所述第二Fc多肽包含杵突变T366W，并且其中所述第一颗粒蛋白前体多肽的N端经所述多肽连接子连接至所述第一Fc多肽的C端并且所述第二颗粒蛋白前体多肽的C端经所述多肽连接子连接至所述第二Fc多肽的N端。81.如权利要求80所述的蛋白质，其中(a)包含SEQ ID NO:213或214的序列并且(b)包含SEQ ID NO:249或250的序列。82.如权利要求80所述的蛋白质，其中所述第二Fc多肽还包含TfR结合突变。83.如权利要求82所述的蛋白质，其中(a)包含SEQ ID NO:213或214的序列并且(b)包含SEQ ID NO:275的序列。84.一种蛋白质，所述蛋白质包含：(a)经多肽连接子连接至颗粒蛋白前...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉尔伯特，
申请(专利权)人：戴纳立制药公司，
类型：发明
国别省市：