抗序列相似家族19成员A5的抗体在治疗神经性疼痛中的用途制造技术

本公开提供了一种用于治疗受试者的神经病理性疼痛(包括中枢神经病理性疼痛或周围神经病理性疼痛)的方法，该方法包括施用与人FAM19A5特异性地结合的抗体和包含这样的抗体的组合物。本公开还提供了用于通过施用与人FAM19A5特异性地结合的抗体来治疗包括神经病理性疼痛的症状和/或神经病理性疼痛的根本原因在内的神经病理性疼痛的方法。在一个具体方面，该方法包括施用与人FAM19A5特异性地结合的抗体，例如以如通过本领域已知的方法，例如ELISA测量的10nM或更低的KD结合至可溶性人FAM19A5，或以10nM或更低的K

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗序列相似家族19成员A5的抗体在治疗神经性疼痛中的用途
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[0003]本公开提供了使用特异性地结合至序列相似家族19成员A5(FAM19A5)的抗体或其抗原结合片段或包含这样的抗体或其抗原结合片段的组合物来治疗受试者 (例如，人)的神经病理性疼痛的方法。

技术介绍

[0004]神经病理性疼痛是由体感系统的损伤或疾病引起的慢性疼痛。Colloca L等人, Nat Rev Dis Primers 3:17002(2017)。体感系统允许感知触摸、压力、疼痛、温度、位置、运动和振动。体感神经出现在皮肤、肌肉、关节和筋膜中，并且包括热感受器、机械感受器、化学感受器、瘙痒感受器和伤害感受器，它们将信号发送到脊髓并最终发送到大脑用于进一步处理。体感神经系统的损伤或疾病可以导致感觉信号向脊髓和大脑的传输发生改变和紊乱，从而导致慢性疼痛。
[0005]神经病理性疼痛为患者、社会和医疗保健系统带来了沉重的负担。据估计，约 7-10％的普通群体患有神经病理性疼痛。Cruccu G.和Truini A.,Pain Ther 6:35-42 (2017)。由于各种因素(例如，老龄化的人口、增加的肥胖率、接受可能导致神经病理性疼痛的干预治疗的癌症患者的增加的存活率)，神经病理性疼痛的患病率在未来可能进一步增加。Moulin D等人,Pain Res Manag 19:328-335(2014)。
[0006]由于根本原因并不总是完全清楚，因此神经病理性疼痛的管理通常是复杂的，并且仍然是一个挑战。Finnerup N.B等人,Lancet Neurol 14:162-173(2015)。目前的方法仅仅集中于用药理学药剂诸如三环抗抑郁药(例如，阿米替林、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、钙通道α-2-δ配体加巴喷丁和普瑞巴林)和阿片类药 物来治疗神经病理性疼痛的症状。Cruccu G和Truini A.,Pain Ther 6:35-42(2017)。这样的药物通常对许多个体具有严重的副作用和/或有限的疗效。因此，目前需要更有效的用于神经病理性疼痛的治疗选项。

技术实现思路

[0007]本文公开了一种用于治疗有需要的受试者的神经病理性疼痛(包括中枢神经病理性疼痛或周围神经病理性疼痛)的方法。在一些实施例中，该方法包括向受试者施用针对序列相似家族19成员A5(FAM19A5)蛋白的拮抗剂。
[0008]在一些实施例中，神经病理性疼痛与身体损伤，感染，糖尿病，癌症疗法，酒精中毒，截肢，背部、腿部、臀部或面部的肌肉无力，三叉神经痛，多发性硬化，带状疱疹，脊柱手
术或它们的任意组合相关。在一些实施例中，神经病理性疼痛包括腕管综合征、中枢性疼痛综合征、退行性椎间盘病、糖尿病性神经病变、幻肢疼痛、带状疱疹后神经痛(带状疱疹)、阴部神经痛、坐骨神经痛、下背痛、三叉神经痛或它们的任意组合。
[0009]在一些实施例中，神经病理性疼痛是由神经压迫引起的。在一些实施例中，糖尿病性神经病变是糖尿病性周围神经病变。在一些实施例中，神经病理性疼痛是坐骨神经痛。
[0010]本文还提供了一种增加有此需要的受试者对外部刺激的阈值或潜伏期的方法，包括向受试者施用抗FAM19A5蛋白的拮抗剂。在一些实施例中，外部刺激是机械刺激。在其他实施例中，外部刺激是热刺激。
[0011]本公开还提供了一种增加有此需要的受试者的感觉神经传导速度的方法，包括向受试者施用抗FAM19A5蛋白的拮抗剂。
[0012]在一些实施例中，FAM19A5拮抗剂是特异性地靶向FAM19A5的反义寡核苷酸、 siRNA、shRNA、miRNA、dsRNA、适体、PNA或包含它们的载体。在其他实施例中，FAM19A5拮抗剂是抗FAM19A5抗体、编码抗FAM19A5抗体的多核苷酸、包含其多核苷酸的载体、包含其多核苷酸的细胞或它们的任意组合。
[0013]在一些实施例中，FAM19A5拮抗剂是抗FAM19A5抗体。
[0014]在一些实施例中，抗FAM19A5抗体表现出选自以下的性质：(a)以如通过酶联免疫吸附测定(ELISA)所测量的10nM或更小的KD结合至可溶性人FAM19A5； (b)以如通过ELISA所测量的10nM或更小的KD结合至膜结合的人FAM19A5；或(c)(a)和(b)两者。
[0015]在一些实施例中，抗FAM19A5抗体与包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3的参考抗体交叉竞争结合至人FAM19A5表位，(i)其中重链CDR1包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列，重链CDR2包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列，重链CDR3包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列，轻链CDR1包含SEQ IDNO:29的氨基酸序列，轻链CDR2包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列，并且轻链CDR3 包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(ii)其中重链CDR1包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列，重链CDR2包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列，重链CDR3包含SEQ ID NO:16 的氨基酸序列，轻链CDR1包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列，轻链CDR2包含SEQID NO:27的氨基酸序列，并且轻链CDR3包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列；(iii) 其中重链CDR1包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列，重链CDR2包含SEQ ID NO:12 的氨基酸序列，重链CDR3包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列，轻链CDR1包含SEQID NO:23的氨基酸序列，轻链CDR2包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列，并且轻链 CDR3包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；或者(iv)其中重链CDR1包含SEQ ID NO:20 的氨基酸序列，重链CDR2包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列，重链CDR3包含SEQID NO:22的氨基酸序列，轻链CDR1包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列，轻链CDR2 包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列，并且轻链CDR3包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列。
[0016]在一些实施例中，抗FAM19A5抗体与包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3的参考抗体结合至相同的FAM19A5表位，(i)其中重链 CDR1包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列，重链CDR2包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列，重链CDR3包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列，轻链CDR1包含SEQ ID NO:29 的氨基酸序列，轻链CDR2包含SEQ ID NO:30的氨基酸序本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】NO:18的氨基酸序列，所述重链CDR3包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列，所述轻链CDR1包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列，所述轻链CDR2包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列，并且所述轻链CDR3包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(ii)其中所述重链CDR1包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列，所述重链CDR2包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列，所述重链CDR3包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列，所述轻链CDR1包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列，所述轻链CDR2包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列，并且所述轻链CDR3包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列；(iii)其中所述重链CDR1包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列，所述重链CDR2包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，所述重链CDR3包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列，所述轻链CDR1包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列，所述轻链CDR2包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列，并且所述轻链CDR3包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；或者(iv)其中所述重链CDR1包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列，所述重链CDR2包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列，所述重链CDR3包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，所述轻链CDR1包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列，所述轻链CDR2包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列，并且所述轻链CDR3包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列。17.根据权利要求14至16中任一项所述的用于使用的FAM19A5拮抗剂，其中所述抗FAM19A5抗体与包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3的参考抗体结合至相同的FAM19A5表位；(i)其中所述重链CDR1包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列，所述重链CDR2包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列，所述重链CDR3包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列，所述轻链CDR1包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列，所述轻链CDR2包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列，并且所述轻链CDR3包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(ii)其中所述重链CDR1包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列，所述重链CDR2包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列，所述重链CDR3包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列，所述轻链CDR1包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列，所述轻链CDR2包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列，并且所述轻链CDR3包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列；(iii)其中所述重链CDR1包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列，所述重链CDR2包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，所述重链CDR3包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列，所述轻链CDR1包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列，所述轻链CDR2包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列，并且所述轻链CDR3包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；或者(iv)其中所述重链CDR1包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列，所述重链CDR2包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列，所述重链CDR3包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，所述轻链CDR1包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列，所述轻链CDR2包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列，并且所述轻链CDR3包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列。18.根据权利要求14至17中任一项所述的用于使用的FAM19A5拮抗剂，其中所述抗FAM19A5抗体结合至少一个FAM19A5表位，所述表位为SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:9。19.根据权利要求14至17中任一项所述的用于使用的FAM19A5拮抗剂，其中所述抗FAM19A5抗体仅结合至FAM19A5表位，所述表位为SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:9。20.根据权利要求14至18中任一项所述的用于使用的FAM19A5拮抗剂，其中所述抗
FAM19A5抗体进一步结合至另外的FAM19A5表位。21.根据权利要求20所述的用于使用的FAM19A5拮抗剂，其中所述另外的FAM19A5表位选自由以下组成的群组：SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO 9、SEQ ID NO:10及它们的任意组合。22.根据权利要求14至21中任一项所述的用于使用的FAM19A5拮抗剂，其中所述抗FAM19A5抗体包含重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。23.根据权利要求22所述的用于使用的FAM19A5拮抗剂，其中所述重链CDR3包含SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:13或SEQ ID NO:22的氨基酸序列。24.根据权利要求22或23所述的用于使用的FAM19A5拮抗剂，其中所述重链CDR1包含SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:20的氨基酸序列。25.根据权利要求22至24中任一项所述的用于使用的FAM19A5拮抗剂，其中所述重链CDR2包含SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:12或SEQ ID NO:21的氨基酸序列。26.根据权利要求22至25中任一项所述的用于使用的FAM19A5拮抗剂，其中所述轻链CDR1包含SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:23或SEQ ID NO:32的氨基酸序列。27.根据权利要求22至26中任一项所述的用于使用的FAM19A5拮抗剂，其中所述轻链CDR2包含SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:27、S...

【专利技术属性】
技术研发人员：金峰彻，金东植，权纯玖，
申请(专利权)人：纽洛可科学有限公司，
类型：发明
国别省市：