一种N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法，其特征在于，所述合成方法为：以3-R

【技术实现步骤摘要】
一种N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法


[0001]本专利技术属于药物中间体合成领域，特别是一种N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法。

技术介绍

[0002](R)-N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮是抗生素利奈唑胺(Linezolid)中间体和抗血栓药物利伐沙班(Rivaroxaban)中间体的主要结构。以利奈唑胺中间体为例，主要有以下几种合成方法：
[0003]公开号为WO9507271的专利文献报道如下合成方法：
[0004][0005]该专利报道用3-氟-4-吗啉苯胺与氯甲酸苄酯反应，然后在氮气保护下，温度控制在-78℃，在强碱正丁基锂作用下，再与(R)-缩水甘油丁酸酯反应，得到目标产物。该方法使用了高危险易燃的正丁基锂，要求体系无水无氧，反应温度-78℃，操作难度大且存在危险，不适合大批量工业化。
[0006]公开号为WO2012114355的专利文献报道如下合成方法：
[0007][0008]该专利报道以3-氟-4-吗啉苯胺与(R)-环氧氯丙烷反应后，用CDI(N,N'-羰基二咪唑)环合生成(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-氯甲基-2-噁唑烷酮，在DMF溶剂中，120℃下与醋酸钠反应后水解制得利奈唑胺中间体。该工艺路线收率较低，杂质较多，且工艺步骤多，成本较高。
[0009]公开号为CN1772750的专利文献报道如下合成方法：
[0010][0011]该专利报道以3-氟-4-吗啉苯胺与三光气反应生成3-氟-4-吗啉苯基异腈酸酯，与(R)-缩水甘油丁酸酯反应，得到目标产物，但该方法使用的无水溴化锂和三丁基氧化磷不易获得。
[0012]公开号为WO2014045292A的专利文献报道如下合成方法：
[0013]方法一：
[0014][0015]方法二：
[0016][0017]该专利路线以3-氟-4-吗啉苯胺与(R)-缩水甘油反应后，再用CDI或BOC酐反应，甲醇钠环合得到目标产物，该路线缺点是(R)-缩水甘油价格昂贵，容易自聚发热，有潜在爆炸危险；以3-氟-4-吗啉苯胺与(R)-缩水甘油丁酸酯为原料反应，反应不完全，有杂质二聚体产生。
[0018]Organic Letters 2018 20(16),5036-5039报道了一种使用CO2在铝系催化剂作用下两步合成(R)-N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的方法：
[0019][0020]该方法步骤简单，但(S)-1-氯-3-(取代苯基氨基)-2-丙醇环氧过程容易消旋，手性产物比例降低，而且该反应过程中使用了铝系催化剂，该催化剂制备原料昂贵，工艺复杂，因此该方法不适合用于工业化生产。
[0021]Journal of Organic Chemistry,70(14),5737-5740报道如下合成方法：
[0022][0023]该方法使用苯甲胺与(S)-环氧氯丙烷反应制备了(R)-N-取代苯甲基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮。该反应中使用的碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷等，在反应过程中碳酸盐与三乙胺需大大过量才可达到75％以上的转化率，该方法生产成本高。但该文献未报道使用该方法制备利奈唑胺中间体(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-噁唑烷酮和利伐沙班中间体(R)-4-[4-(5-羟甲基-2-氧代-噁唑啉-3-基)-苯基]-吗啉-3-酮。并且使用该方法制备这两种中间体时，收率极低。
[0024]现有公开的用于制备N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的方法对工业生产来说均不能使人满意。

技术实现思路

[0025]本专利技术的目的在于提供一种N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法，具有
简单、绿色和收率较高的优点。
[0026]本专利技术采用的技术方案为：
[0027]一种N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法，所述合成方法为：以3-R
2-4-R
1-苯胺和环氧氯丙烷为原料进行反应，反应得到的产物在碱性条件和CO2氛围下制备N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮，其中，R1为吗啉基团、吗啉-3-酮基团或哌嗪及其衍生物基团，R2为卤素、氢或低碳烷基。
[0028]所述合成方法为一锅法，所述合成方法为：以3-R
2-4-R
1-苯胺和环氧氯丙烷为原料，制备1-氯-3-(3-R
2-4-R
1-苯基胺基)-2-丙醇，其中，R1为吗啉基团、吗啉-3-酮基团或哌嗪及其衍生物基团，R2为卤素、氢或低碳烷基；加入无机碱或有机碱和通入CO2，1-氯-3-(3-R
2-4-R
1-苯基胺基)-2-丙醇与CO2进行环合反应得到N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮。
[0029]具体地，所述合成方法的反应路线如下所示，其中式(Ⅱ)为3-R
2-4-R
1-苯胺、式(Ⅲ)为环氧氯丙烷、式(Ⅳ)为1-氯-3-(3-R
2-4-R
1-苯基胺基)-2-丙醇、式(Ⅰ)为N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮：
[0030][0031]在本专利技术中，使用(S)-环氧氯丙烷为反应原料则获得(R)-N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮，而(R)-环氧氯丙烷为反应原料则获得(S)-N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮；使用消旋的环氧氯丙烷为反应原料则获得消旋的N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮。
[0032]优选的，所述1-氯-3-(3-R
2-4-R
1-苯基胺基)-2-丙醇的制备方法为：将3-R
2-4-R
1-苯胺、环氧氯丙烷和三氟化硼乙醚溶于有机溶剂中，在30～70℃下反应12～24h。
[0033]优选的，在1-氯-3-(3-R
2-4-R
1-苯基胺基)-2-丙醇的制备中，所述3-R
2-4-R
1-苯胺、环氧氯丙烷、三氟化硼乙醚的比例为0.8～5:1:0.05～0.2。
[0034]优选的，所述环合反应的温度为20～100℃。
[0035]优选的，所述3-R
2-4-R
1-苯胺与无机碱或有机碱的摩尔比为1:1～20。
[0036]所述有机碱选自有机胺、甲醇钠或乙醇钠中的一种或至少两种的组合。
[0037]所述有机胺选自三乙胺、四甲基胍、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶、哌啶、喹啉、4-二甲氨基吡啶或N-甲基吗啉中的一种或至少两种的组合。
[0038]所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、磷酸三钠或磷酸三钾中的一种或至少两种的组合。
[0039]优选的，所述合成方法为：以3-R
2-4-R
1-苯胺为3-氟-4-吗啉苯胺或4-(4-氨基苯基)-吗啉-3-酮与(S)-环氧氯丙烷为原料，制备(5R)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-5-羟甲基-2-噁唑烷酮或(R)-4-[4-(5-羟甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法，其特征在于，所述合成方法为：以3-R
2-4-R
1-苯胺和环氧氯丙烷为原料进行反应，反应得到的产物在碱性条件和CO2氛围下制备N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮，其中，R1为吗啉基团、吗啉-3-酮基团或哌嗪及其衍生物基团，R2为卤素、氢或低碳烷基。2.根据权利要求1所述的N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法，其特征在于，所述合成方法为一锅法，所述合成方法为：以3-R
2-4-R
1-苯胺和环氧氯丙烷为原料，制备1-氯-3-(3-R
2-4-R
1-苯基胺基)-2-丙醇，其中，R1为吗啉基团、吗啉-3-酮基团或哌嗪及其衍生物基团，R2为卤素、氢或低碳烷基；加入无机碱或有机碱和通入CO2，1-氯-3-(3-R
2-4-R
1-苯基胺基)-2-丙醇与CO2进行环合反应得到N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮。3.根据权利要求1或2所述的N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法，其特征在于，使用(S)-环氧氯丙烷为反应原料则获得(R)-N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮；使用(R)-环氧氯丙烷为反应原料则获得(S)-N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮；使用消旋的环氧氯丙烷为反应原料则获得消旋的N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮。4.根据权利要求2所述的N-取代苯基-5-羟甲基-2-噁唑烷酮的合成方法，其特征在于，所述1-氯-3-(3-R
2-4-R
1-苯基胺基)-2-丙醇的制备方法为：将3-R
2-4-R
1-苯胺、环氧氯丙烷和三氟化硼乙醚溶于有机溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：俞迪虎，王权，包磊，侯大鹏，
申请(专利权)人：杭州迪克科技有限公司，
类型：发明
国别省市：