一种靶向肿瘤的生物伪装纳米递药系统及其制备方法技术方案

本发明专利技术公开一种靶向肿瘤的生物伪装纳米递药系统及其制备方法，该系统包含内核载体和包裹于内核表面的生物伪装外壳，所述内核载体为包载药物的介孔硅，所述外壳为iRGD修饰的红细胞膜。该递药系统具有其他载体无法比拟的生物相容性，用其作为药物载体既可以提高靶向性、又能更好的避免免疫系统的清除，提高纳米制剂在体内的长循环效果，增强药物抗肿瘤效果。果。

【技术实现步骤摘要】
一种靶向肿瘤的生物伪装纳米递药系统及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种靶向肿瘤的生物伪装纳米递药系统及其制备方法。

技术介绍

[0002]乳腺癌在女性所有癌症发病率中居于首位，且逐年递增和趋于年轻化。其中，三阴性乳腺癌(TNBC)恶性程度高、侵袭性强、转移早、易复发和预后差等特点，是目前乳腺癌治疗的重点和难点，由于TNBC缺乏雌激素受体，孕激素受体以及Her2受体等多种表面受体，临床尚无TNBC的靶向治疗药物，当前药物治疗的主要手段是化疗，但副作用极大，因此，实现其高效靶向治疗，对TNBC临床治疗具有重大意义。
[0003]肿瘤部位的增强阻滞渗透效应(permeation and petention effect,EPR)是肿瘤纳米靶向递药的基石，要实现肿瘤的高效靶向治疗，首先要最大限度地利用EPR效应，使纳米载药尽可能多的蓄积在病灶部位实现肿瘤组织靶向，然后通过主动靶向实现细胞特异性靶向。然而，由于TNBC缺乏多种表面受体，加之纳米粒的体内免疫消除，常规的纳米递药系统难以达到理想的靶向效果。
[0004]iRGD是一种环状的肿瘤穿透肽，由RGD模体和一个重叠的C-end R模体通过二硫键连接而成，其肿瘤特异性靶向和穿透能力要明显优于RGD肽。iRGD序列中的RGD模体介导iRGD与肿瘤血管内皮细胞特异性表达的αvβ3整合蛋白(正常血管内皮细胞中低表达)结合，进而介导载体跨肿瘤血管向肿瘤组织间隙穿透。当iRGD与其受体结合后，经酶体降解暴露出C-end R模体，进一步与肿瘤细胞表面高表达的Neuropilin-1(NRP 1)特异性结合，从而介导载体向肿瘤内部转运。近期文献报道，iRGD修饰的药物或递药系统可实现肿瘤的深部渗透，明显的增强肿瘤治疗效果。进一步文献调研发现，三阴性乳腺癌血管内皮高表达αvβ3整合蛋白，并且其肿瘤细胞表面高表达NRP 1受体。因此，在TNBC缺乏多种表面受体的情况下，iRGD有望成为TNBC细胞特异性靶向的有效配体。
[0005]无论是被动还是主动靶向递药系统，肝、脾等免疫器官蓄积了相当量的纳米粒。因此，纳米粒的免疫识别和消除是影响纳米粒实现肿瘤组织靶向的主要屏障。为克服纳米粒的免疫识别，其中一种策略是将亲水的聚合物修饰于纳米粒的表面，最常用的是聚乙二醇(PEG)。尽管PEG修饰可显著提高纳米粒的血液循环时间，且在一定程度上降低免疫系统对纳米粒的吞噬。但多次给药后PEG修饰的纳米粒也会激发免疫系统，造成后续给药的纳米粒被免疫系统识别并吞噬，尽管PEG修饰可能降低纳米粒与血浆内源性物质的非特异性结合，延长纳米粒的循环时间，但未能实现真正的免疫逃逸。近年来研究表明，红细胞膜包被纳米粒可实现生物伪装，且红细胞膜伪装的纳米粒能够有效降低体内巨噬细胞的吞噬及延长体内循环时间。因此，红细胞膜伪装的纳米粒可通过降低免疫消除和延长循环时间，提高纳米载体的肿瘤组织靶向性。
[0006]介孔硅纳米粒是惰性的多孔纳米材料，对机体无毒，孔容量大，可将药物分子吸附于孔洞中，孔径2nm、粒径150-180nm的介孔硅纳米粒，对不同药物的载药量均在8％以上，且
具有可控的药物释放行为，载药能力高，能实现对药物的高载药量。
[0007]综上所述，本专利以介孔硅为载药内核、红细胞膜表面修饰的iRGD为仿生外壳，构建一种新型靶向治疗乳腺癌的纳米粒，该生物伪装靶向纳米递药系统可解决的问题：(1)采用iRGD作为靶头，提高了对乳腺癌细胞的靶向作用，使得更多的纳米粒能进入肿瘤细胞；(2)采用红细胞膜包裹的介孔硅作为药物载体，具有其他载体无法比拟的生物相容性、长循环能力以及降低免疫消除的能力，用其作为药物载体既可以提高靶向性、又能更好的避免免疫系统的清除，提高纳米制剂在体内的长循环效果。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种靶向肿瘤的生物伪装纳米递药系统及其制备方法。该纳米递药系统通过生物相容性良好的红细胞膜包被载药介孔硅纳米粒，实现长效血液循环及避免免疫系统清除的纳米递药系统，再于红细胞膜上修饰iRGD，实现纳米系统对肿瘤的靶向作用，从而构建出具有高效靶向肿瘤如乳腺癌的仿生纳米粒，不仅能够显著提高治疗效果，且安全性良好。
[0009]本文所述的“生物伪装纳米递药系统”也可称为“生物伪装靶向载药纳米粒”，二者视为具有相同的含义。
[0010]本专利技术的目的通过以下技术方案实现：
[0011]在一实施方案中，本专利技术的一种靶向肿瘤的生物伪装纳米递药系统，包含内核载体和包裹于内核表面的生物伪装外壳，所述内核载体为包载药物的介孔硅，所述外壳为iRGD修饰的红细胞膜。
[0012]上述本专利技术的一种靶向肿瘤的生物伪装纳米递药系统，所述介孔硅由十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、正硅酸乙酯(TEOS)和乙酸乙酯制备而成。
[0013]上述本专利技术的一种靶向肿瘤的生物伪装纳米递药系统，所述肿瘤为乳腺癌，优选为三阴性乳腺癌。
[0014]上述本专利技术的一种靶向肿瘤的生物伪装纳米递药系统，所述内核载体，药物包载于介孔硅的孔隙中。
[0015]上述本专利技术的一种靶向肿瘤的生物伪装纳米递药系统，所述红细胞膜为通过健康的SD大鼠的全血，采用低渗溶血的方法提取得到。
[0016]上述本专利技术的一种靶向肿瘤的生物伪装纳米递药系统，所述iRGD是由RGD模体和一个重叠的C-end R模体通过二硫键链接而成。
[0017]上述本专利技术的一种靶向肿瘤的生物伪装纳米递药系统，进一步包括将iRGD与聚乙二醇(PEG)和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)通过共价键链接。连接而成的化合物在本文中统一表示为DSPE-PEG-iRGD。
[0018]上述本专利技术的一种靶向肿瘤的生物伪装纳米递药系统，所述药物为抗肿瘤细胞毒药物，优选的，选自阿素霉、柔红霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、阿克拉霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、卡铂和奥沙利铂。
[0019]上述本专利技术的一种靶向肿瘤的生物伪装纳米递药系统，所述iRGD的氨基酸序列为
[0020]在一具体实施方案中，本专利技术的一种靶向肿瘤的生物伪装纳米递药系统，包括药物、内核药物载体以及具有靶向功能的生物伪装外壳，所述的药物为细胞毒药物，内核载体为介孔硅，通过物理包埋方式将药物包载与介孔硅内部，形成载药内核，外壳为iRGD修饰过的红细胞膜，将iRGD修饰过的红细胞膜通过被动结合的方式包裹于载药介孔硅表面，形成具有靶向性的生物伪装纳米递药系统。
[0021]进一步地，介孔硅由十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、正硅酸乙酯(TEOS)和乙酸乙酯制备而成。
[0022]进一步地，红细胞膜为健康的SD大鼠通过心脏穿刺方法获得的全血，采用低渗溶血的方法提取得到红细胞膜。
[0023]进一步地，iRGD是由RGD模体和一个重叠的C-end R模体通过二硫键链接而成，其氨基酸序列为再与聚乙二醇(PEG)和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)通过共价键链接而成的化合物，记为DSPE-PEG-iRGD。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向肿瘤的生物伪装纳米递药系统，包含内核载体和包裹于内核表面的生物伪装外壳，所述内核载体为包载药物的介孔硅，所述外壳为iRGD修饰的红细胞膜。2.如权利要求1所述的生物伪装纳米递药系统，所述介孔硅由十六烷基三甲基溴化铵、正硅酸乙酯和乙酸乙酯制备而成。3.如权利要求1所述的生物伪装纳米递药系统，所述肿瘤为乳腺癌，优选为三阴乳腺癌。4.如权利要求1所述的生物伪装纳米递药系统，所述内核载体，药物包载于介孔硅的孔隙中。5.如权利要求1所述的生物伪装纳米递药系统，所述红细胞膜是由大鼠的全血采用低渗溶血的方法提取而得。6.如权利要求1所述的生物伪装纳米递药系统，所述iRGD是由RGD模体和一个重叠的C-end R模体通过二硫键链接而成。7.如权利要求1所述的生物伪装纳米递药系统，进一步包括将iRGD与聚乙二醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺通过共价键链接。8.如权利要求1所述的生物伪装纳米递药系统，所述药物为抗肿瘤细胞毒药物，优选为阿素霉、柔红霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、阿克拉霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、卡铂或奥沙利铂。9.一种权利要求1所述的生物伪装纳米递药系统的制备方法，包括：A包载药物的介孔硅纳米粒的制备：(1)将溴化十六烷基三甲铵与碱溶液混匀，加热搅拌，加入正硅酸乙酯和乙酸乙酯，反应完后，用滤膜过滤，获得的纳米粒用乙醇和纯化水交替清洗，加入乙醇/盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄景彬，张蓉，赖文静，王庆，唐勤，胡长鹏，李国兵，周敏，王凤玲，张倩，刘吴毅，谢丹丹，
申请(专利权)人：中国人民解放军陆军军医大学第二附属医院，
类型：发明
国别省市：