一种米诺膦酸关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，提供一种米诺膦酸关键中间体的制备方法，以4-氯乙酰乙酸乙酯先与氨的有机溶液反应，得到化合物

【技术实现步骤摘要】
一种米诺膦酸关键中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种米诺膦酸关键中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]米诺膦酸(Minodronic acid)，化学名为1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚乙基-1，1-双膦酸一水合物，该化合物为日本山之内制药株式会社与日本小野药品工业株式会社联合研发的第三代含氮杂芳基双膦酸盐衍生物。2009年1月由日本厚生省批准上市，用于治疗骨质疏松以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高血钙症，该化合物抗骨吸收活性高，分别为阿仑膦酸和帕米膦酸的10倍和100倍，并且具有拮抗骨髓瘤和肿瘤引起的骨质溶解作用，因此具有广阔的市场前景。其化学结构如下所示：
[0003][0004]目前报道的关于米诺膦酸的合成工艺主要有以下几种：
[0005]1)合成路线1为Luidi Almirante在J.Med.Chem，1969，12(1)：122-126文献中以及皮士卿在中国医药工业杂志2004，35(4)：193-194中公开的一种合成路线，具体如下：
[0006][0007]该方法以2-咪唑并[1，2-a]吡啶为原料，与多聚甲醛和二甲胺盐酸盐进行曼尼希反应得到3-[(N，N-二甲胺基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶，与溴乙烷反应形成季铵盐，再与氰化钠反应得到3-氰乙基咪唑并[1，2-a]吡啶，再在碱性条件下水解得到2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸。此方法用到了剧毒的氰化钠，操作危险，不易控制，环境不友好，同时副反应较多，生成的产品较难纯化，反应步骤多，操作繁琐，不适合工业化生产。
[0008]2)合成路线2专利文献CN101531681A公开了—种高纯度米诺膦酸及其制备方法，报道的合成路线如下：
[0009][0010]此种方法是以丁二酸单乙酯酰氯为起始原料，用三叔丁氧基氢化铝锂还原，再经过溴化后与2-氨基吡啶反应生成化合物2-(3-咪唑并[1，2-a]吡啶)乙酸乙酯，再经过水解得到化合物2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]乙酸，最后在甲苯中磷酸化得到最终产物。此种方法虽然路线较短，但是起始原料丁二酸单乙酯酰氯不易购得，且在溴化过程中需要大量的高腐蚀性、强刺激性和易挥发的液溴及三甲基氯硅烷，对环境、操作人员及设备造成较大的危害，而且所需还原剂三叔丁氧基氢化铝锂价格较贵，在大规模的工业化生产中成本较高，不利于工业化生产。
[0011]3)合成路线3由文献(Chem.Pharm.Bull,1998,46(11),1703)报道了一种米诺膦酸的制备方法，具体路线如下：
[0012][0013]该合成路线通过2-氨基吡啶与4-溴乙酰乙酸乙酯环合后经水解得到2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸，再经双磷酸化后得到米诺膦酸。该方法制备过程中环合反应时副产物多(主要是2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯)，反应收率低，而且副产物不易去除，不适宜工业化大生产。另外，2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸在专利CN101973993A、CN102153585A、CN102093352A、CN105111238A、CN105837635A中都有类似的合成方法。
[0014]4)合成路线4专利文献CN102875602A公开了一种米诺膦酸水合物的制备方法，该方法先将酮基保护，再与2-氨基吡啶发生亲核取代反应，然后脱酮基保护后发生环合反应，最后在经过水解、双磷酸化等步骤得到目标产物米诺膦酸。具体工艺路线如下：
[0015][0016]上述方法反应条件温和，并且解决了副产物多的问题，但是存在反应速度缓慢，收率不高等问题。
[0017]5)合成路线5专利文献CN102020676A公开的合成路线如下：
[0018][0019]该路线是以2，2-二甲氧基乙醛和膦酰基乙酸三乙酯为起始原料，经缩合后与2-氨基吡啶环合成化合物2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯，经水解后得到化合物2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸，再制得化合物米诺膦酸水合物。该路线的起始原料2，2-二甲氧基乙醛市场供应少，而且价格昂贵，导致生产成本高，不适宜工业化生产。
[0020]6)合成路线6专利文献CN102250090A公开的合成路线如下：
[0021][0022]该路线是以3-溴咪唑并[1，2-a]吡啶为起始原料，与丙二酸二酯缩合后再水解得到化合物2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸。该路线的起始原料3-溴咪唑并[1，2-a]吡啶市场基本无供应，需要定制，且该反应过程中需要无水操作，不适宜工业化生产。
[0023]7)合成路线7由田健等(2011年，田健，钟建锋，郭炜；山西大学学报(自然科学版)34(s2)：55～56，2011)提供；公开了一条新的反应路线，以甲酸乙酯及邻氨基吡啶为原料，经缩合、溴化、关环及willgerodt-kindler反应得到目标化合物。其合成如下所示：
[0024][0025]该路线使用到溴素，对生产极为不便利，且路线长、提纯困难，并不适合于工业化生产。
[0026]8)合成路线8由柴慧芳等(2013年，柴慧芳，赵春深；沈阳药科大学学报，2013,30(6),439-441)提供，公开了以2-氨基吡啶和顺丁烯二酸酐为原料，经环合、酯化、氯代、还原、水解酯基得到化合物2-[咪唑并(1，2-a)吡啶-3-基]乙酸，再与亚磷酸反应后得到米诺膦酸一水合物。合成路线如下所示：
[0027][0028]该工艺路线长，其中两个步骤用到三氯氧磷或三氯化磷进行氯化、一步氢化，步骤较长；成本较高，可见该工艺并不适用于工业生产。
[0029]9)合成路线9专利文献CN102344448A中公开的合成路线如下：
[0030][0031]该路线中在合成2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸时需要高温脱羧190～220℃，高温易产生杂质，且不利于工业化生产。
[0032]10)合成路线10专利文献CN102344463A中公开的合成路线如下：
[0033][0034]该路线利用反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯为原料，环合后经水解得到2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸，再经双磷酸化后得到米诺膦酸；在环合步骤中收率50％。
[0035]综上所述，在已经被报道的制备米诺膦酸的方法中，主要存在以下问题：
[0036](1)反应中用到了剧毒的氰化钠，或高腐蚀性、强刺激性和易挥发的液溴及三甲基氯硅烷等，对环境、操作人员及设备造成较大的危害，操作危险。
[0037](2)副反应较多，生成的产品较难纯化，反应步骤多，操作繁琐，不适合工业化生产。
[0038](3)起始原料市场供应少，不易购得，价格较贵，在大规模的工业化生产中成本较高。
[0039](4)反应速度缓慢，收率不高。
[0040](5)反应过程中需要无水操作等，不适宜工业化生产。
[0041]鉴本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种米诺膦酸关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物
Ⅵ
即4-氯乙酰乙酸乙酯先与氨反应，得到化合物
Ⅴ
，再将化合物
Ⅴ
与化合物Ⅳ在[Cu]类催化剂的催化下反应，得到化合物Ⅲ即咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺；化合物Ⅲ经浓盐酸水解后，得到化合物Ⅱ即咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸；反应式如下：其中，所述X为Cl、Br、OH基团中的一种。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：将化合物
Ⅵ
即4-氯乙酰乙酸乙酯、氨的溶液，依次加入高压反应釜中，用氨气置换，控温密闭反应，反应结束，冷却，得到化合物
Ⅴ
，未分离纯化，直接向反应体系中加入[Cu]类催化剂、化合物Ⅳ，继续控温反应，反应完成，冷却至室温，将反应釜中物料转移至萃取剂和冰水的混合体系中，搅拌萃取，有机相减压浓缩，得到化合物Ⅲ咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺；将化合物Ⅲ即咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺溶解在醇类溶剂中，加入浓盐酸，控温反应，冷却析晶，抽滤，烘干，得到化合物Ⅱ即咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸。3.根据权利要求2所述的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐红，朱安国，刘忠，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：