一种用于抑制KRASG12C突变蛋白的化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种下式(I)表示的化合物及其异构体或药学上可接受的盐。所述化合物可以用于抑制KRASG12C突变蛋白和治疗相关的癌症。用于抑制KRASG12C突变蛋白和治疗相关的癌症。用于抑制KRASG12C突变蛋白和治疗相关的癌症。

【技术实现步骤摘要】
一种用于抑制KRASG12C突变蛋白的化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种可以用于抑制KRASG12C突变蛋白的化合物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]RAS突变经常在恶性肿瘤中观察到并且支持癌症的各种标志，包括基因组不稳定性，细胞增殖，细胞凋亡的抑制，代谢的重编程，微环境的改变，免疫应答的逃避和转移的促进。与其对癌细胞功能的普遍影响一致，许多已建立的肿瘤模型中致癌KRAS的消退导致肿瘤消退。因此，RAS是一个潜在的非常有效的癌症治疗靶点。RAS突变看起来有多种功能类别，可能需要针对每个功能类别制定策略。
[0003]在RAS家族成员中，致癌突变最常见于KRAS(85％)，而NRAS(12％)和HRAS(3％)则较为少见。大多数RAS家族突变发生在氨基酸残基12、13和61处，在三维空间构象中，这些氨基酸残基多与GTP有直接相互作用。比如，氨基酸残基12处的甘氨酸突变为除脯氨酸以外的任何其它氨基酸均会产生空间阻断，阻止GAP蛋白进入KRAS，从而抑制GTP水解并导致高活性的GTP结合形式的KRAS显著增加。
[0004]变异的KRAS占肺癌的30％。97％的KRAS变异发生在外显子2和3，包括氨基酸G12(39％),G13和Q61。KRAS G12C是非小细胞肺癌中最常见的RAS突变，是美国癌症死亡的主要原因，临床上仍然没有直接和有效的药物。但近年该领域开始有了显著的进展。
[0005]2013年，Shokat等在《Nature》报道了突破性的结果，他们筛选设计的活性小分子能够在G12C处不可逆地与突变体半胱氨酸结合到KRAS效应区附近的一个小口袋。结合到这个口袋的小分子可以通过将蛋白质锁定在GDP结合的非活性状态来抑制KRAS活性。
[0006]2016年，Wellspring公司在《癌症发现》上报道了靶向KRAS G12C小分子抑制剂ARS-853。虽然活性仍在微摩尔级，但完成了细胞及动物试验的概念验证。2018年，该公司又在《细胞》上公开了新一代靶向KRAS G12C小分子抑制剂ARS-1620。
[0007]美国专利US2018334454公开了一种靶向KRAS G12C小分子抑制剂AMG510，结构式如下所示。
[0008]在2019年6月举办的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，Amgen和Mirati都分别报道了其靶向KRAS G12C的小分子抑制剂已经开始了一期人体临床试验。
[0009]通过抑制KRAS突变蛋白，从而抑制癌症细胞的生长，进而治疗肺癌、胰腺癌、结直肠癌等癌症看起来是一个很有希望的治疗手段。因此，该领域存在潜在的远未被满足的巨大药物需求。
[0010]
技术实现思路

[0011]为解决以上技术问题，本专利技术采取如下技术方案：
[0012]根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种以下式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，
[0013][0014]其中，
[0015]R
1a
和R
1b
各自独立地选自氢、氘、卤素原子、氰基、C
1-3
烷基、-CONH2、-CONHC
1-3
烷基、-CON(C
1-3
烷基)2；所述C
1-3
烷基可被一个或多个选自卤素、羟基、C
1-3
烷氧基、C
5-10
杂芳基、-NR
6a
R
6b
的取代基取代；所述R
6a
和R
6b
独立地选自C
1-6
烷基或C
3-6
环烷基，或者R
6a
、R
6b
与其共同相连的-N-一起组成一个四至八元饱和或不饱和杂环；所述的C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基或者四至八元杂环可被1个或多个卤素原子取代；
[0016]R2选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-3
烷基或-OC
1-3
烷基；所述的C
1-3
烷基可被1个或多个卤素、羟基取代；
[0017]或者R
1b
、R2与它们共同连接的双键一起组成一个不饱和的五至八元碳环或者含有1至3个选自N、O和S的杂原子的五至八元不饱和杂环；
[0018]R
3a
、R
3b
、R
3c
和R
3d
各自独立地选自氢、卤素原子、氰基、羟基、氨基、C
1-3
烷基、C
1-3
杂烷基、C
2-4
炔基或C
3-6
环烷基；所述C
1-3
烷基、C
1-3
杂烷基、C
2-4
炔基、或C
3-6
环烷基可被1个或多个R7取代；所述R7选自：氰基、卤素、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、-CF3、-NH2、-NHC
1-4
烷基、-N(C
1-4
烷基)2；
[0019]R4选自C
6-10
芳基或C
5-10
杂芳基；所述C
6-10
芳基或C
5-10
杂芳基可被1个或多个R8取代；
所述R8选自卤素、羟基、-CF3、-OCF3、-NH2、-NHC
1-4
烷基、-N(C
1-4
烷基)2、-CONH2、-CONHC
1-4
烷基、-CON(C
1-4
烷基)2、-NHCOC
1-4
烷基、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
2-6
炔基、C
2-6
烯基、C
3-6
环烷基、饱和或不饱和的五至八元碳环、或者含有1至3个选自N、O和S的杂原子的五至八元饱和或不饱和杂环；
[0020]R5选自C
1-3
烷基；所述C
1-3
烷基可被选自-N(C
1-4
烷基)2、饱和或不饱和的四至八元含有1至3个选自N、O和S的杂原子的杂环或桥环或双环取代；所述饱和或不饱和的四至八元含有1至3个选自N、O和S的杂原子的杂环或桥环或双环可被一个或多个卤素、C
1-3
烷基、C
3-6
环烷基、杂C
1-3
烷基、C
1-3
烷基卤素或C
1-3
烷基C
6-10
芳基取代；
[0021]X选自-CH
2-、-CH2CH
2-、-CH2O-或-OCH
2-；
[0022]Y是-O-、-S-或-NR9；所述R9选自氢或C
1-3...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种以下式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R
1a
和R
1b
各自独立地选自氢、氘、卤素原子、氰基、C
1-3
烷基、-CONH2、-CONHC
1-3
烷基、-CON(C
1-3
烷基)2；所述C
1-3
烷基可被一个或多个选自卤素、羟基、C
1-3
烷氧基、C
5-10
杂芳基、-NR
6a
R
6b
的取代基取代；所述R
6a
和R
6b
独立地选自C
1-6
烷基或C
3-6
环烷基，或者R
6a
、R
6b
与其共同相连的-N-一起组成一个四至八元饱和或不饱和杂环；所述的C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基或者四至八元杂环可被1个或多个卤素原子取代；R2选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-3
烷基或-OC
1-3
烷基；所述的C
1-3
烷基可被1个或多个卤素、羟基取代；或者R
1b
、R2与它们共同连接的双键一起组成一个不饱和的五至八元碳环或者含有1至3个选自N、O和S的杂原子的五至八元不饱和杂环；R
3a
、R
3b
、R
3c
和R
3d
各自独立地选自氢、卤素原子、氰基、羟基、氨基、C
1-3
烷基、C
1-3
杂烷基、C
2-4
炔基或C
3-6
环烷基；所述C
1-3
烷基、C
1-3
杂烷基、C
2-4
炔基、或C
3-6
环烷基可被1个或多个R7取代；所述R7选自：氰基、卤素、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、-CF3、-NH2、-NHC
1-4
烷基、-N(C
1-4
烷基)2；R4选自C
6-10
芳基或C
5-10
杂芳基；所述C
6-10
芳基或C
5-10
杂芳基可被1个或多个R8取代；所述R8选自卤素、羟基、-CF3、-OCF3、-NH2、-NHC
1-4
烷基、-N(C
1-4
烷基)2、-CONH2、-CONHC
1-4
烷基、-CON(C
1-4
烷基)2、-NHCOC
1-4
烷基、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
2-6
炔基、C
2-6
烯基、C
3-6
环烷基、饱和或不饱和的五至八元碳环、或者含有1至3个选自N、O和S的杂原子的五至八元饱和或不饱和杂环；R5选自C
1-3
烷基；所述C
1-3
烷基可被选自-N(C
1-4
烷基)2、饱和或不饱和的四至八元含有1至3个选自N、O和S的杂原子的杂环或桥环或双环取代；所述饱和或不饱和的四至八元含有1至3个选自N、O和S的杂原子的杂环或桥环或双环可被一个或多个卤素、C
1-3
烷基、C
3-6
环烷基、杂C
1-3
烷基、C
1-3
烷基卤素或C
1-3
烷基C
6-10
芳基取代；X选自-CH
2-、-CH2CH
2-、-CH2O-或-OCH
2-；Y是-O-、-S-或-NR9；所述R9选自氢或C
1-3
烷基。2.根据权利要求1所述的由式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，在式(I)所示的结构中，R
1a
和R
1b
各自独立地选自氢、氟、氯或-CH3；所述-CH3可被一个或多个氟、氯、羟基、-OCH3、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的C
5-6
杂芳基、-NR
6a
R
6b
取代基取代；所述的R
6a
、R
6b
独立地选自C
1-3
烷基或者R
6a
、R
6b
与其共同相连的-N-一起组成一个饱
和或不饱和含有1至3个选自N、O和S的杂原子的四至六元杂环；R
6a
和R
6b
中所述的C
1-3
烷基或者饱和或不饱和含有1至3个选自N、O和S的杂原子的四至六元杂环可被1个或多个氟或氯取代。3.根据权利要求2所述的由式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R
1a
为氢；R
1b
选自氢、氟、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2N(CH2CH3)2、、4.根据权利要求3所述的由式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R
1a
为氢；R
1b
为氢。5.根据权利要求1所述的由式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，在式(I)所示的结构中，R2选自氢、卤素或-OC
1-3
烷基。6.根据权利要求5所述的由式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自氢或氟。7.根据权利要求1所述的由式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R
3a
、R
3b
、R
3c
和R
3d
各自独立地选自氢或C
...

【专利技术属性】
技术研发人员：余尚海，李本，
申请(专利权)人：苏州闻天医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：