一种酶-化学级联法制备含氮杂环化合物及其衍生物的方法技术

本发明专利技术公开了一种酶

【技术实现步骤摘要】
一种酶-化学级联法制备含氮杂环化合物及其衍生物的方法


[0001]本专利技术属于生物化工领域，具体涉及一种酶-化学级联法制备含氮杂环类化合物及其衍生物的新方法。

技术介绍

[0002]含氮杂环化合物及其衍生物为杂环化合物家族中的重要成员，广泛存在于天然产物和药物分子中。这些化合物表现出广泛的生物活性和药理学活性，在生物、医药、材料等多个领域有着至关重要的作用。我们围绕含氮杂环化合物及其衍生物的新方法研究展开，构建了一种酶-化学级联催化合成不同含氮杂环化合物及其衍生物的绿色新方法，包括五元(吡咯，吡咯烷酮，吡唑，咪唑等)，六元(吡啶，吡嗪等)，稠合(吲哚，苯并咪唑等)和其他含氮杂环化合物及其衍生物。
[0003]含吡咯的N-杂环是重要的结构基序，广泛应用于药物、农药、催化剂、功能性材料和超分子化学中。已经开发出很多新的合成方法来构建这类药物中间体，例如金属催化的环化、环加成、重排、多组分氧化偶联、加氢胺化/环化等方法。在酸性条件，存在金属催化剂的条件下从1,4-二羰基化合物开始，通过Paal-Knorr缩合与伯胺合成N-取代的吡咯，开发的钴-氮催化剂可耐受酸性液态氢供体(HCOOH)，这可能归因于高度分散的金属颗粒，这些颗粒被固态碳质载体的氮物种配位并稳定。非贵金属催化剂的这种独特的非均质特征不仅能够显着减少反应过程中金属种类的损失和总体生产成本，而且还提供了使用可持续的HCOOH代替可燃氢气作为H
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供应者；在非贵金属配合物(例如钴或锰的钳子配合物)上进行1,4-丁二醇或1,4-取代的1,4-丁二醇和胺的无催化脱氢偶联，尽管这些均相催化体系在Paal-Knorr缩合反应中表现出出色的性能，但催化剂回收的困难将导致额外的成本和对环境的负面影响；Michlik和Kempe报告了在叔丁醇钠和有机铱催化剂存在下，通过连续脱氢反应由乙醇脱氢引发的可持续仲醇和氨基醇合成2,5-二取代吡咯；合成吡咯的另一种方法是在酸催化剂(例如Al2O3和TiO2)存在下，用伯胺对生物衍生的呋喃化合物进行催化胺化，该吡咯衍生物的收率高20-60％；Li等人开发了一种不需要催化剂或外部氢的通用策略，该方法涉及从N-甲酰基物质(例如HCONH2)与H2O进行原位控制释放HCOOH进行胺和其他酮酸的环化反应。无催化剂的反应体系对于生产吡咯烷酮而言似乎更具可持续性和经济性，而其反应速率远低于金属或酸催化的过程。
[0004]吡啶是一种具有共轭结构的六元杂环化合物，吡啶及其衍生物广泛应用于农药、医药、天然产物的合成中，如抗生素头孢立新、抗溃疡药奥美拉唑、降压药比那地尔等，吡啶环与苯环是生物电子等排体，吡啶环取代苯环时化合物的活性得到明显提高，毒性大幅下降，该类含氮杂环类化合物的应用范围广泛，在国内外受到学者们的广泛关注，其工业化生产和科研发展速度迅猛。目前，已经报道了多种构建吡啶取代物的方法，传统上，吡啶的合成主要由胺和羰基化合物缩合制备，包括1,5-二羰基和胺的缩合，Hantzsch吡啶的(2+2+1+1)的缩合，以及1,3-二羰基衍生物与插烯酰胺的(3+3)环化反应。尽管一些合成方法比较高效，但是由于前体不稳定、金属催化剂昂贵且污染环境、操作繁琐直接限制了其在构建一些
实用但敏感的吡啶衍生物方面的应用。因此，灵活、高效、绿色的合成方法值得期望。
[0005]苯并咪唑类化合物具有特殊的结构、生理活性和反应活性等，其具有重要的生物活性，是医药领域重要的生物活性分子，苯并咪唑及其衍生物是医药工业的重要组成部分。其具有调节血脂、降压、抗癌、抗惊厥、镇痛、镇静、消炎、调节免疫系统、抑制氧化、抑制血凝、抗糖尿病、调节激素水平及中枢神经系统兴奋的功能，还有抵御微生物、杀灭病毒和寄生虫、预防溃疡及杀灭真菌等作用。所以，苯并咪唑类化合物的应用十分广泛，几十年来对苯并咪唑及其衍生物的合成及应用研究从未间断，至今仍十分活跃。随着对苯并咪唑类化合物应用研究的不断开展，相关的合成研究也引起了研究者的广泛重视。人们试图放弃传统的强酸催化、高温反应等苛刻的反应条件，为适应“绿色化学”的要求，研究人员不断努力开发更加高效且环境友好的合成新方法。苯并咪唑类化合物的合成有两种通用方法，一种是将羧酸或衍生物(腈，亚氨酸酯或原酸酯)与苯二胺偶联，通常在强酸性、苛刻的脱水条件下(通常需要高温)或使用诸如磷酸酐的试剂进行偶联；另一种方法是苯胺席夫碱的氧化环脱氢反应，通常是苯二胺和醛的缩合反应原位产生，以MnO2、Pb(OAc)4、PhI(OAc)2、单过硫酸氢钾、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)、I2,1,4-苯醌、四氰基乙烯、苯并呋喃、NaHSO3、Na2S2O5、(NH4)2S2O8和DMF(高沸点氧化剂/溶剂)等试剂可以作为氧化剂来进行脱氢步骤。尽管上面两种方法是实用的，但其仍存在相应的问题，如使用危险或有毒的试剂，或是在苯胺席夫碱的氧化环脱氢反应过程中，可能会形成N-苄基苯并咪唑副产物，从而降低反应选择性以及产率。上述这些反应路径均存在一定的缺点，如：有毒催化剂的使用，反应时间长，温度高，存在副产物，选择性低等，因此，需要开发一种化学酶法制备苯并咪唑衍生物的绿色方法。
[0006]喹喔啉及其衍生物是有机合成中的重要中间体，含喹喔啉单元的化合物因其独特的结构可广泛的应用于医药领域，如制造强心剂、兴奋剂、抗疟药、强效抗结核和抗菌剂等，喹喔啉及其衍生物也被应用于染料中间体、聚合物太阳能电池、发光材料等领域，因此喹喔啉衍生物的合成研究受到科研工作者的重视。常用的喹啉衍生物方法主要有：邻苯二胺和α-溴代酮经过串联环化反应；芳醛、6-氨基喹喔啉和季酮酸为原料三组分一锅法合成；以α-氯代喹喔啉-2-甲醛肟与乙酰乙酸乙酯的钠盐经1，3-偶极环加成；α-溴代酮与芳香1,2-二胺氧化缩合；芳香醛与邻苯二胺一锅法反应。常用催化剂包括Yb(OTf)3、CuSO45H2O、三氟甲磺酸镓、锌-L-脯氨酸等，这些方法中有的起始原料简单成本低，产率较高。但存在合成过程较为复杂、反应时间长、反应条件苛刻、催化剂昂贵或有毒害、后处理繁琐不利于环保等问题。
[0007]从以上几种含氮杂环化合物及其衍生物合成方法来说，一般都存在使用金属催化剂，酸碱条件，高温，副产物生成、后处理困难等困难亟待解决，因此我们构建了一种酶-化学级联催化高效经济绿色合成含氮杂环化合物及其衍生物的新方法。

技术实现思路

[0008]专利技术目的：本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种酶-化学级联法制备含氮杂环化合物及其衍生物的方法。
[0009]专利技术思路：本专利技术首先通过酶的表达与纯化得到纯的醇脱氢酶，再以醇脱氢酶为催化剂，醇为底物，构建氧化还原反应；同时，通过添加催化量的黄素分子及辅酶构成再生
体系，以黄素分子作为辅酶的再生催化剂，并与依赖辅酶的醇脱氢酶催化的氧化偶联，构成辅酶的再生循环体系，生物催化醇氧化生成醛；生成的醛与进一步与胺发生缩合反应，通过进一步的化学氧化得到含氮杂环类化合物及其衍生物。具体地，醇在醇脱氢酶及辅酶NAD
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的作用下生成醛和N本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种酶-化学级联法制备含氮杂环化合物及其衍生物的方法，其特征在于，将醇、胺、醇脱氢酶、黄素分子和辅酶于溶剂中反应，即得。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的醇为脂肪醇、环烷醇和芳香醇中的任意一种或几种组合。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的胺为芳香胺和脂肪胺中的任意一种或两种组合。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的醇脱氢酶为乙醇脱氢酶、马肝醇脱氢酶、酵母醇脱氢酶和甘露醇脱氢酶中的任意一种或几种组合。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的黄素分子为天然黄素和人工合成黄素类似物中的任意一种。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的人工合成黄素类似物为式Ⅰ所示，其中，R1...

【专利技术属性】
技术研发人员：应汉杰，朱晨杰，付亚萍，谭卓涛，韩耀颖，庄伟，李明，陈勇，柳东，牛欢青，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：