一种制备达克替尼的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备达克替尼的方法，以2

【技术实现步骤摘要】
一种制备达克替尼的方法


[0001]本专利技术涉及达克替尼的合成，具体涉及一种以2-溴-4-甲氧基-7-硝基苯甲腈为起始原料经加成、环化、还原和酰化反应制备达克替尼的方法，属于有机合成


技术介绍

[0002]达克替尼(Dacomitinib)，化学名称N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，化学结构如下：达克替尼是美国辉瑞公司开发的一种有效的、不可逆的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，2018年9月美国食品和药品管理局(FDA)批准用于携带EGFR激活突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗，也是头颈部癌、脑肿瘤、皮肤鳞癌和肺动脉高压等潜在治疗药物。
[0003]文献报道达克替尼的合成路线主要有：(1)以2-氨基-4-氟苯甲酸为原料，通过与甲酰胺成环、硝酸-硫酸硝化、SOCl2氯化、与3-氯-4-氟苯胺亲核取代、甲醇钠甲氧基化、Raney Ni催化氢化、与4-哌啶-2-丁烯酰氯酰化制得达克替尼，总收率49.8%(程海博,徐斌,张惠斌, 等.中国药科大学学报, 2014, 45(2): 165-169)；(2)以7-氟-6-硝基-4(3H)-喹唑啉酮为原料，经甲氧基化、POCl3/SOCl2氯化、与3-氯-4-氟苯胺亲核取代、Raney Ni催化氢化、与4-溴-2-丁烯酰胺酰化、与哌啶亲核取代制得达克替尼，总收率46.3%(蔡继兰, 孙焕亮, 王飞栋, 等.中国医药工业杂志, 2014, 45(2): 107-109)；(3)以4-羟基-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉为原料，与4-哌啶-2-丁烯酰氯缩合、与甲基磺酰氯取代、与3-氯-4-氟苯胺缩合反应得到达克替尼，总收率58.6%(翟富民, 花海棠, 胡玉乾, 等.CN 106008372[P]. 2016-10-12)；(4)以(E)-N'-(2-氰基-5-甲氧基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基甲脒为原料，经Pd/C催化氢化、与4-(1-哌啶基)-2-丁烯酸酰化、与3-氯-4-氟苯胺缩合及Dimroth重排得到达克替尼，总收率为58.5%( Yu S, Dirat O. ACS Symposium Series, 2016, 1239: 235-252)。方法(1)和(2)原料价廉易得，反应条件温和，但工艺步骤多，使用有毒有害的POCl3和SOCl2，产生大量的废酸和废气，对环境极不友好，硝化反应和氢化催化剂存在安全隐患。方法(3)和(4)合成工艺路线短，目标产物收率较高，但原料来源不易，使用贵重金属催化剂，生产成本较高。因此开发一种工艺路线短、目标产物收率高、反应操作简单、试剂价廉无毒、对环境友好、易于工业化生产的达克替尼合成工艺具有重要的研究意义。

技术实现思路

[0004]本专利技术解决的技术问题是提供达克替尼的制备方法，该制备方法以2-溴-4-甲氧基-5-硝基苯甲腈(Ⅰ)为起始原料，经过加成、环化、还原和酰化反应得到达克替尼(
Ⅴ
)。
[0005]本专利技术通过以下技术方案实现：达克替尼的制备方法，包括以下步骤：(1)在单口瓶中，加入化合物Ⅰ、3-氯-4-氟苯胺和冰乙酸，搅拌溶解后，加热回流反应至完全。反应液冷却至室温，减压蒸馏除去乙酸得到化合物Ⅱ，直接用于下一步反应；(2)在上一步反应产物Ⅱ中，加入甲酰胺、催化剂、配体和碱，加热反应至完全。反应液冷却至室温，倒入冰水中，抽滤，水洗，真空干燥得到化合物Ⅲ；(3)在三口瓶中加入化合物Ⅲ、乙醇，搅拌下加入氢氧化钠溶液(5mol/L)，加热至反应温度，分批加入二氧化硫脲，1h内加完，继续保温反应至完全。反应液冷却后，减压蒸馏除去乙醇，冰水浴冷却结晶，抽滤，水洗，真空干燥得到化合物Ⅳ；(4)在三口瓶中加入(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸、碱和无水二氯甲烷，冰浴冷却下加入缩合剂，搅拌反应1 h后，加入化合物Ⅳ，室温搅拌反应至完全。反应液依次用柠檬酸溶液(质量分数10%)、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残留物用无水乙醇重结晶，真空干燥得到达克替尼(
Ⅴ
)。
[0006]具体化学反应式描述如下：具体化学反应式描述如下：所述达克替尼的制备方法中，步骤(1)中化合物Ⅰ和3-氯-4-氟苯胺摩尔比为1:1～1.5，优选为1:1；冰乙酸用量为2～5mL/mmol化合物Ⅰ，优选为4mL/mmol化合物Ⅰ；回流反应5～8h，优选为6h。
[0007]步骤(2)中，甲酰胺用量为4～8mL/mmol化合物Ⅰ，优选为5mL/mmol化合物Ⅰ；所用碱为碳酸钾、或磷酸钾，优选为碳酸钾；碱用量为200%～300%(摩尔分数)，优选为250%(摩尔分数)；所用催化剂为乙酸铜、或水合乙酸铜、或水合硫酸铜，优选为水合乙酸铜；催化剂用量为5%～20%(摩尔分数)，优选为10%(摩尔分数)；所用配体为L-脯氨酸、或邻菲啰啉，优选为L-脯氨酸；配体用量10%～30%(摩尔分数)，优选为20%(摩尔分数)；反应温度为140～160℃，优选为160℃；反应时间为2～4h，优选为2.5h。
[0008]步骤(3)中，化合物Ⅲ与二氧化硫脲摩尔比为1:2～5，优选为1:4；乙醇用量为2～5mL/mmol化合物Ⅲ，优选为3mL/mmol化合物Ⅲ；氢氧化钠溶液(5mol/L)用量为1～2mL mmol化合物Ⅲ，优选为1.6mL/mmol化合物Ⅲ；反应温度为30～60℃，优选为60℃；反应时间为0.5～2h，优选为1h。
[0009]步骤(4)中，(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸与化合物Ⅳ摩尔比为1:1～1.5，优选为1:1；所用碱为三乙胺、或二异丙基乙胺，优选为三乙胺；碱与化合物Ⅳ摩尔比为1～3:1，优选为2:1；无水二氯甲烷用量为10～20mL/mmol化合物Ⅳ，优选为15mL/mmol化合物Ⅳ；所用缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)/1-羟基苯并三唑(HOBt)、或
二环己基碳二亚胺(DCC)、或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，优选为EDCI/HOBt；缩合剂与化合物Ⅳ摩尔比为1～1.5:1，优选为1.2:1；反应时间为12～20h，优选为16h。
[0010]本专利技术中，乙酸能促进3-氯-4-氟苯胺和化合物Ⅰ发生加成反应得到产物Ⅱ，反应结束后减压蒸除乙酸，残留物无需分离提纯，直接用于下一步反应。Cu(Ⅱ)盐对环化反应催化活性比Cu(Ⅰ)盐好， Cu(Ⅱ)盐中结晶水可以促进环化反应进行，化合物Ⅲ收率明显提高，其中水合乙酸铜催化效果最好；随着催化剂用量增大，对环化反应催化活性逐渐增加。L-脯氨酸和邻菲啰啉都能与催化剂产生协同催化作用，以水合乙酸铜/L-脯氨酸催化效果更好。与K3PO4相比，K2CO3作碱时化合物Ⅲ收率更高。甲酰胺作为反应物和溶剂，可以促进环化反应顺利进行，增加其用量有利于提高化合物Ⅲ收率。温度对环化反应影响很大，温度低时环化反应较难进行，温度升高环化反应速度加快，当温度高本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备达克替尼的方法，其特征在于包括以下步骤：(1)在单口瓶中加入2-溴-4-甲氧基-5-硝基苯甲腈(Ⅰ)20mmol，3-氯-4-氟苯胺20mmol，冰乙酸80mL，搅拌溶解后，加热回流反应6h；反应液冷却至室温，减压蒸馏除去乙酸，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-2-溴-4-甲氧基-5-硝基苯甲脒(Ⅱ)，不需要分离纯化，直接用于下一步反应；(2)在上一步反应产物Ⅱ中，加入甲酰胺100mL，碳酸钾50mmol，一水合醋酸铜24mmol，L-脯氨酸8mmol，160℃反应2.5h；反应液冷却至室温，倒入冰水中，抽滤，水洗，真空干燥得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(Ⅲ)；(3)在三口瓶中加入化合物
Ⅲꢀ
12mmol，乙醇36mL，搅拌下加入5mol/L氢氧化钠溶液19.2mL，加热至...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘长春，侯跃阳，陈秋云，
申请(专利权)人：江苏食品药品职业技术学院，
类型：发明
国别省市：