治疗性的杂环化合物制造技术

本申请公开了具有以下式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或药学上可接受的互变异构体，及其使用和制备方法。及其使用和制备方法。及其使用和制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗性的杂环化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求2018年7月6日提交的美国临时专利申请序列号62/694,923的优先权。该申请的内容通过引用并入本文。


[0003]本公开内容一般涉及吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)活性的抑制剂，及其使用和制造的方法。

技术介绍

[0004]可诱导的含血红素的酶吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)对必需氨基酸色氨酸的分解代谢是在许多癌症中维持免疫抑制微环境的主要途径。IDO1催化色氨酸降解为犬尿氨酸，其对免疫抑制的作用归因于色氨酸可用性降低和色氨酸代谢产物的产生，从而导致对细胞毒性T淋巴细胞的多重负作用以及免疫抑制调节性T细胞的扩增。IDO1在多种癌症中升高，并由化学疗法、靶向疗法或免疫疗法诱导。IDO1在肿瘤微环境中的表达与多种癌症的不良预后相关。IDO1抑制剂可增强多种肿瘤疗法的功效，包括免疫疗法、靶向药物和化学疗法。而且，依帕卡司他(epacadostat，INCB24360)是一种有效的选择性IDO1抑制剂，它已进入临床试验，并证明与伊匹木单抗(抗CTLA4)组合在黑素瘤中显示活性。
[0005]除上述以外，已显示IDO1在慢性感染、HIV和AIDS、自身免疫性疾病或病症(例如类风湿性关节炎)和免疫耐受性例如预防子宫内胎儿排异中起作用。对于患有神经系统疾病或神经精神疾病或病症(例如抑郁症)的患者，抑制IDO1可能也是重要的治疗策略。
[0006]仍然需要用于治疗由IDO1介导的增殖性疾病或病症的其他治疗剂。<br/>
技术实现思路

[0007]本公开内容提供具有IDO1抑制剂功能的化合物。本公开内容还提供组合物(包括药物组合物)，包括所述化合物的试剂盒，和使用和制造所述化合物的方法。本文提供的该化合物适用于治疗由IDO1介导的疾病、障碍、或病症。本公开内容还提供了用在治疗中的化合物。本公开内容进一步提供用在治疗由IDO1介导的疾病、障碍、或病症的方法中的化合物。此外，本公开内容提供所述化合物在制造用于治疗由IDO1介导的疾病、障碍、或病症的药物中的用途。
[0008]在一些实施方案中，提供了具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的互变异构体：
[0009][0010]其中：
[0011]Y1为O或N；
[0012]------
是存在或不存在的单键，
[0013]其中当Y1为O时
------
不存在而当Y1为N时
------
存在；
[0014]X1、X2、X3和X4各自独立地为N或CH；
[0015]每个表示含有其的环是芳族的；
[0016]X5和X6中的一个为C且X5和X6中的一个为N；
[0017]X7和X8中的一个为CR4且X7和X8中的一个为N，前提是，若X5为N则X8是CR4；
[0018]n为0、1、2、3或4；
[0019]每个R1独立地为C
1-6
烷基或卤素；
[0020]R2为卤素、C
1-6
烷基或C
1-6
卤代烷基；
[0021]R3为6-12元芳基或5-12元杂芳基，其中R3的6-12元芳基或5-12元杂芳基未被取代或被一个、两个或三个独立地选自卤素、CN、C
1-6
烷基和C
1-6
卤代烷基的取代基取代；
[0022]R4为氢、卤素、C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基，其中R4的C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基未被取代或被一个、两个或三个R5取代；以及
[0023]每个R5独立地为羟基、氨基、C
1-4
烷基或C
1-4
烷氧基，其中R5的C
1-4
烷基或C
1-4
烷氧基未被取代或被C
1-3
烷基或C
1-3
烷氧基取代。
[0024]另一个实施方案提供具有下式Ia的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的互变异构体：
[0025][0026]其中：
[0027]X1、X2、X3和X4各自独立地为N或CH；
[0028]每个表示含有其的环是芳族的；
[0029]X5和X6中的一个为C且X5和X6中的一个为N；
[0030]X7和X8中的一个为CR4且X7和X8中的一个为N，前提是，若X5为N则X8是CR4；
[0031]n为0、1、2、3或4；
[0032]每个R1独立地为C
1-6
烷基或卤素；
[0033]R2为卤素、C
1-6
烷基或C
1-6
卤代烷基；
[0034]R3为6-12元芳基或5-12元杂芳基，其中R3的6-12元芳基或5-12元杂芳基未被取代或被一个、两个或三个独立地选自卤素、CN、C
1-6
烷基和C
1-6
卤代烷基的取代基取代；
[0035]R4为氢、卤素、C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基，其中R4的C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基未被取代或被一个、两个或三个R5取代；以及
[0036]每个R5独立地为羟基、氨基、C
1-4
烷基或C
1-4
烷氧基，其中R5的C
1-4
烷基或C
1-4
烷氧基未被取代或被C
1-3
烷基或C
1-3
烷氧基取代。
[0037]另一个实施方案提供具有下式Ib的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的互变异构体：
[0038][0039]其中：
[0040]n为0、1、2、3或4；
[0041]每个R1独立地为C
1-6
烷基或卤素；
[0042]R2为卤素、C
1-6
烷基或C
1-6
卤代烷基；
[0043]R3为6-12元芳基或5-12元杂芳基，其中R3的6-12元芳基或5-12元杂芳基未被取代或被一个、两个或三个独立地选自卤素、CN、C
1-6
烷基和C
1-6
卤代烷基的取代基取代；
[0044]R4为氢、卤素、C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基，其中R4的C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基未被取代或被一个、两个或三个R5取代；以及
[0045]每个R5独立地为羟基、氨基、C
1-4
烷基或C
1-4
烷氧基，其中R5的C
1-4
烷基或C
1-4
烷氧基未被取代或被C
1-3
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的互变异构体：其中：Y1为O或N；
------
是存在或不存在的单键，其中当Y1为O时
------
不存在而当Y1为N时
------
存在；X1、X2、X3和X4各自独立地为N或CH；每个表示含有其的环是芳族的；X5和X6中的一个为C且X5和X6中的一个为N；X7和X8中的一个为CR4且X7和X8中的一个为N，前提是，若X5为N，则X8是CR4；n为0、1、2、3或4；每个R1独立地为C
1-6
烷基或卤素；R2为卤素、C
1-6
烷基或C
1-6
卤代烷基；R3为6-12元芳基或5-12元杂芳基，其中R3的6-12元芳基或5-12元杂芳基未被取代或被一个、两个或三个独立地选自卤素、CN、C
1-6
烷基和C
1-6
卤代烷基的取代基取代；R4为氢、卤素、C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基，其中R4的C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基未被取代或被一个、两个或三个R5取代；以及每个R5独立地为羟基、氨基、C
1-4
烷基或C
1-4
烷氧基，其中R5的C
1-4
烷基或C
1-4
烷氧基未被取代或被C
1-3
烷基或C
1-3
烷氧基取代。2.式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的互变异构体：
其中：X1、X2、X3和X4各自独立地为N或CH；每个表示含有其的环是芳族的；X5和X6中的一个为C且X5和X6中的一个为N；X7和X8中的一个为CR4且X7和X8中的一个为N，前提是，若X5为N，则X8是CR4；n为0、1、2、3或4；每个R1独立地为C
1-6
烷基或卤素；R2为卤素、C
1-6
烷基或C
1-6
卤代烷基；R3为6-12元芳基或5-12元杂芳基，其中R3的6-12元芳基或5-12元杂芳基未被取代或被一个、两个或三个独立地选自卤素、CN、C
1-6
烷基和C
1-6
卤代烷基的取代基取代；R4为氢、卤素、C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基，其中R4的C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基未被取代或被一个、两个或三个R5取代；以及每个R5独立地为羟基、氨基、C
1-4
烷基或C
1-4
烷氧基，其中R5的C
1-4
烷基或C
1-4
烷氧基未被取代或被C
1-3
烷基或C
1-3
烷氧基取代。3.式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的互变异构体：其中：
n为0、1、2、3或4；每个R1独立地为C
1-6
烷基或卤素；R2为卤素、C
1-6
烷基或C
1-6
卤代烷基；R3为6-12元芳基或5-12元杂芳基，其中R3的6-12元芳基或5-12元杂芳基未被取代或被一个、两个或三个独立地选自卤素、CN、C
1-6
烷基和C
1-6
卤代烷基的取代基取代；R4为氢、卤素、C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基，其中R4的C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基未被取代或被一个、两个或三个R5取代；以及每个R5独立地为羟基、氨基、C
1-4
烷基或C
1-4
烷氧基，其中R5的C
1-4
烷基或C
1-4
烷氧基未被取代或被C
1-3
烷基或C
1-3
烷氧基取代。4.式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的互变异构体：其中：n为0、1、2、3或4；每个R1独立地为C
1-6
烷基或卤素；R2为卤素、C
1-6
烷基或C
1-6
卤代烷基；R3为6-12元芳基或5-12元杂芳基，其中R3的6-12元芳基或5-12元杂芳基未被取代或被一个、两个或三个独立地选自卤素、CN、C
1-6
烷基和C
1-6
卤代烷基的取代基取代；R4为氢、卤素、C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基，其中R4的C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基未被取代或被一个、两个或三个R5取代；以及每个R5独立地为羟基、氨基、C
1-4
烷基或C
1-4
烷氧基，其中R5的C
1-4
烷基或C
1-4
烷氧基未被取代或被C
1-3
烷基或C
1-3
烷氧基取代。5.式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的互变异构体：
其中：n为0、1、2、3或4；每个R1独立地为C
1-6
烷基或卤素；R2为卤素、C
1-6
烷基或C
1-6
卤代烷基；R3为6-12元芳基或5-12元杂芳基，其中R3的6-12元芳基或5-12元杂芳基未被取代或被一个、两个或三个独立地选自卤素、CN、C
1-6
烷基和C
1-6
卤代烷基的取代基取代；R4为氢、卤素、C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基，其中R4的C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基未被取代或被一个、两个或三个R5取代；以及每个R5独立地为羟基、氨基、C
1-4
烷基或C
1-4
烷氧基，其中R5的C
1-4
烷基或C
1-4
烷氧基未被取代或被C
1-3
烷基或C
1-3
烷氧基取代。6.式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的互变异构体：其中：X1为N或CH；n为0、1、2、3或4；每个R1独立地为C
1-6
烷基或卤素；R2为卤素、C
1-6
烷基或C
1-6
卤代烷基；
R3为6-12元芳基或5-12元杂芳基，其中R3的6-12元芳基或5-12元杂芳基未被取代或被一个、两个或三个独立地选自卤素、CN、C
1-6
烷基和C
1-6
卤代烷基的取代基取代；R4为氢、卤素、C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基，其中R4的C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基未被取代或被一个、两个或三个R5取代；以及每个R5独立地为羟基、氨基、C
1-4
烷基或C
1-4
烷氧基，其中R5的C
1-4
烷基或C
1-4
烷氧基未被取代或被C
1-3
烷基或C
1-3
烷氧基取代。7.式(If)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的互变异构体：其中：X1为N或CH；n为0、1、2、3或4；每个R1独立地为C
1-6
烷基或卤素；R2为卤素、C
1-6
烷基或C
1-6
卤代烷基；R3为6-12元芳基或5-12元杂芳基，其中R3的6-12元芳基或5-12元杂芳基未被取代或被一个、两个或三个独立地选自卤素、CN、C
1-6
烷基和C
1-6
卤代烷基的取代基取代；R4为氢、卤素、C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基，其中R4的C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基未被取代或被一个、两个或三个R5取代；以及每个R5独立地为羟基、氨基、C
1-4
烷基或C
1-4
烷氧基，其中R5的C
1-4
烷基或C
1-4
烷氧基未被取代或被C
1-3
烷基或C
1-3
烷氧基取代。8.式(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的互变异构体：
其中：n为0、1、2、3或4；每个R1独立地为C
1-6
烷基或卤素；R2为卤素、C
1-6
烷基或C
1-6
卤代烷基；R3为6-12元芳基或5-12元杂芳基，其中R3的6-12元芳基或5-12元杂芳基未被取代或被一个、两个或三个独立地选自卤素、CN、C
1-6
烷基和C
1-6
卤代烷基的取代基取代；R4为氢、卤素、C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基，其中R4的C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基未被取代或被一个、两个或三个R5取代；以及每个R5独立地为羟基、氨基、C
1-4
烷基或C
1-4
烷氧基，其中R5的C
1-4
烷基或C
1-4
烷氧基未被取代或被C
1-3
烷基或C
1-3
烷氧基取代。9.式(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的互变异构体：其中：n为0、1、2、3或4；每个R1独立地为C
1-6
烷基或卤素；R2为卤素、C
1-6
烷基或C
1-6
卤代烷基；R3为6-12元芳基或5-12元杂芳基，其中R3的6-12元芳基或5-12元杂芳基未被取代或被一个、两个或三个独立地选自卤素、CN、C
1-6
烷基和C
1-6
卤代烷基的取代基取代；
R4为氢、卤素、C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基，其中R4的C
1-6
烷基或C
1-6
烷氧基未被取代或被一个、两个或三个R5取代；以及每个R5独立地为羟基、氨基、C
1-4
烷基或C
1-4
烷氧基，其中R5的C
1-4
烷基或C
1-4
烷氧基未被取代或被C
1-3
烷基或C
1-3
烷氧基取代。10.式(Ii)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的互变异构体：其中：X1、X2、X3和X4各自独立地为N或CH；每个表示含有其的环是...

【专利技术属性】
技术研发人员：MJ巴特莱特，BK科基，KM埃尔贝尔，RV卡拉，X李，T佩里，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：