含有难溶性碱性药剂的药物组合物制造技术

本发明专利技术的目的在于，提供具有包含难溶性碱性药剂、尤其是式(I)所示化合物或其盐的药物组合物的得以改善的特性的高用量制剂。上述课题可通过制成含有式(I)所示化合物或其盐、表面活性剂和碱性物质的药物组合物来解决。面活性剂和碱性物质的药物组合物来解决。面活性剂和碱性物质的药物组合物来解决。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有难溶性碱性药剂的药物组合物


[0001]本专利技术涉及适合于难溶性碱性药剂、尤其适合于式(I)所示化合物的高用量制剂的药物组合物、其高用量片剂等。

技术介绍

[0002]Anaplastic Lymphoma Kinase(间变性淋巴瘤激酶，ALK)是属于胰岛素受体家族的受体型酪氨酸激酶之一(非专利文献1、非专利文献2)，有报告称ALK的基因异常会引发与其它基因融合而得的异常激酶的生成。
[0003]作为伴有ALK异常的疾病，已知例如癌和癌转移(非专利文献1、专利文献1)、抑郁症、认知功能障碍(非专利文献2)等，提供ALK抑制剂会提供这些疾病的有效治疗和预防药。
[0004]作为具有ALK抑制作用的化合物，已知式(I)所示的化合物(化合物名称：9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈)等(专利文献2、专利文献3、专利文献4、专利文献5)。
[0005][化1]式(I)所示的化合物为难溶性的碱性药剂，对于其制剂化而言，有报告称通过制成共存有溶解辅助剂的组合物(专利文献3)或者形成包含式(I)所示化合物或其盐的颗粒并使该颗粒与崩解剂共存，从而制成溶出性良好的胶囊剂(专利文献5)。
[0006]以式(I)所示化合物那样的难溶性碱性药剂作为有效成分的药物制剂在口服给药的情况下，通常生物利用度低，因此，为了提高有效成分的生物利用度、改善口服吸收性，通常使用高用量制剂。另一方面，在水难溶性或不溶性药物的情况下，若以高用量进行压缩成形(片剂化)，则作为其特性存在水难溶性或不溶性变得更强的倾向，因此，溶出性、口服吸收性存在问题。
[0007]现有技术文献专利文献专利文献1：JP2009-100783(A)专利文献2：日本特许4588121号专利文献3：日本特许4918630号专利文献4：日本特许5006987号专利文献5：日本特许5859712号
非专利文献非专利文献1：Nature, 第448卷, 第561-566页, 2007年非专利文献2：Neuropsychopharmacology, 第33卷, 第685-700页, 2008年。

技术实现思路

[0008]专利技术所要解决的问题为了实现难溶性碱性药剂、尤其是包含式(I)所示化合物或其盐的药物组合物的得以改善的吸收性，寻求具有优异崩解性和溶出性的高用量制剂。
[0009]用于解决问题的方法在该状况下，本专利技术人等为了解决上述课题而反复进行了深入研究，结果发现：通过将碱性物质制成难溶性碱性药剂、尤其是添加至式(I)所示化合物或其盐而得的药物组合物，能够防止在将该组合物制成片剂时形成崩解时的不浸透性覆膜，得到溶出性良好的高用量片剂。
[0010]即，本专利技术如下所示。
[0011](1)药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其盐、表面活性剂和碱性物质。
[0012][化2](2)根据(1)所述的组合物，其中，前述表面活性剂为阴离子表面活性剂。
[0013](3)根据(2)所述的组合物，其中，前述阴离子表面活性剂为月桂基硫酸钠。
[0014](4)根据(1)~(3)中任一项所述的组合物，其还包含崩解剂。
[0015](5-1)根据(1)~(4)中任一项所述的组合物，其中，式(I)所示的化合物或其盐与表面活性剂的重量比为100:3~100:50。
[0016](5-2)根据(1)~(4)中任一项所述的组合物，其中，式(I)所示的化合物或其盐与表面活性剂的重量比为100:12.5~100:25。
[0017](5-3)根据(1)~(4)中任一项所述的组合物，其中，式(I)所示的化合物或其盐与表面活性剂的重量比为100:25。
[0018](6-1)根据(4)或(5)所述的组合物，其含有5重量%以上的前述崩解剂。
[0019](6-2)根据(4)或(5)所述的组合物，其含有7.5重量%以上的前述崩解剂。
[0020](6-3)根据(4)或(5)所述的组合物，其含有8.5重量%以上的前述崩解剂。
[0021](6-4)根据(4)或(5)所述的组合物，其含有10重量%以上的前述崩解剂。
[0022](7-1)根据(4)~(6)中任一项所述的组合物，其中，前述崩解剂为选自淀粉乙醇酸钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、预胶化淀粉、氯化钠、玉米淀粉、交联羧甲基纤
维素钠、结晶纤维素、无水硅酸和羧甲基纤维素中的1种以上的物质。
[0023](7-2)根据(4)~(6)中任一项所述的组合物，其中，前述崩解剂为选自羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、淀粉乙醇酸钠和交联羧甲基纤维素钠中的1种以上的物质。
[0024](7-3)根据(4)~(6)中任一项所述的组合物，其中，前述崩解剂为羧甲基纤维素钙。
[0025](8)根据(1)~(7)中任一项所述的组合物，其中，前述碱性物质为选自无机碱性物质和有机碱性物质中的1种以上的物质。
[0026](9-1)根据(1)~(8)中任一项所述的组合物，其中，前述碱性物质为选自L-色氨酸、L-赖氨酸、氢氧化镁、硅酸镁、碳酸氢钙、碳酸氢钠、偏硅酸铝镁、L-精氨酸、葡甲胺、氧化镁和碳酸镁中的1种以上的物质。
[0027](9-2)根据(1)~(8)中任一项所述的组合物，其中，前述碱性物质为选自偏硅酸铝镁、L-精氨酸、葡甲胺、氧化镁、氢氧化镁和碳酸镁中的1种以上的物质。
[0028](9-3)根据(1)~(8)中任一项所述的组合物，其中，前述碱性物质为选自偏硅酸铝镁、氧化镁和碳酸镁中的1种以上的物质。
[0029](9-4)根据(1)~(8)中任一项所述的组合物，其中，前述碱性物质为偏硅酸铝镁。
[0030](9-5)根据(1)~(8)中任一项所述的组合物，其中，前述偏硅酸铝镁为选自Neusilin(注册商标)US2、S2、UFL2、FH2、NS2N(富士化学工业公司)和PTU-F(富田制药公司)中的1种以上的物质。
[0031](9-6)根据(1)~(8)中任一项所述的组合物，其中，前述偏硅酸铝镁为Neusilin(注册商标)US2或S2(富士化学工业公司)。
[0032](10-1)根据(1)~(9)中任一项所述的组合物，其含有5重量%以上的前述碱性物质。
[0033](10-2)根据(1)~(9)中任一项所述的组合物，其含有5重量%以上且30重量%以下的前述碱性物质。
[0034](10-3)根据(1)~(9)中任一项所述的组合物，其含有7.5重量%以上的前述碱性物质。
[0035](10-4)根据(1)~(9)中任一项所述的组合物，其含有7.5重量%以上且30重量%以下的前述碱性物质。
[0036](10-5)根据(1)~(9)中任一项所述的组合物，其中，式(I)所示的化合物或其盐与前述碱性物质的重量比以游离体换算计为100:5~10本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其盐、表面活性剂和碱性物质，。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述表面活性剂为阴离子表面活性剂。3.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述阴离子表面活性剂为月桂基硫酸钠。4.根据权利要求1~3中任一项所述的组合物，其还包含崩解剂。5.根据权利要求1~4中任一项所述的组合物，其中，式(I)所示的化合物或其盐与表面活性剂的重量比为100:3~100:50。6.根据权利要求4或5所述的组合物，其含有5重量%以上的所述崩解剂。7.根据权利要求4~6中任一项所述的组合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：北山明，佐宗毅，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：